Producao de anticorpos monoclonais com novo potencial imunoterapeutico para o controle do cancer metastatico de origem epitelial.

• Processo: 09/16436-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2009
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2010
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Vitor Marcel Faça
• Beneficiário: Camila Abram Fávero
• Vinculado ao auxílio: 09/50697-2 - Produção de anticorpos monoclonais com novo potencial imunoterapêutico para o controle do câncer metastático de origem epitelial, AP.PIPE
• Assunto(s): Metástase Caderinas Inibição Neoplasias Anticorpos Metaloproteases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anticorpos | Caderinas | câncer | Inibição | Metaloproteases | Metástase | Anticorpos

Resumo

O espalhamento de células tumorais a sítios distantes, ou metástase, é a principal causa de mortes por câncer. Desde a demonstração que a disfunção de adesão e integridade epitelial nas células tumorais contribui para a biologia e metástase do câncer, este fenômeno tem sido considerado como um alvo farmacológico importante para a melhoria nos índices de sobrevivência de pacientes, e grandes esforços tem sido focados na detecção, prevenção e inibição do processo metastático. Estudos recentes tem demostrado que as alterações de expressão, mutações e modificações pós-traducionais das caderinas, moléculas-chave na adesão celular, são fundamentais para a perda de aderência intracelular e, consequentemente, a metástase. Dentre as suas múltiplas modificações pós-traducionais, a clivagem extensiva por metaloproteases de matriz (MMPs) do domínio extracelular da caderina epitelial (E-caderina, ou CDH1) foi identificada recentemente por um membro da nossa equipe em células metastáticas de câncer de ovário. A CDH1 representa um alvo terapêutico oncológico atrativo devido (i) às reconhecidas alterações em seu padrão de expressão em câncers metastáticos avançados, (ii) à evidência (em modelos animais) de que seu mal funcionamento promove a progressão tumoral até o estado metastático, e (iii) à associação entre mutações somáticas e de linha germinal em CDH1 em vários tipos de câncer. O objetivo principal deste projeto é o desenvolvimento de anticorpos monoclonais que bloqueiem o processo de clivagem da CDH1 pelas MMPs para seu uso como agentes imunoterapêuticosanti-metastáticos. A abordagem proposta consiste na caracterização experimental detalhada de neo-epitopos na CDH1 e em outros membros da família das caderinas em um modelo de progressão tumoral e metástase baseado na indução do fenômeno de transição epitelial mesenquimal (EMT) em linhagens celulares de câncer de ovário. Em paralelo, será realizada a modelagem in silico de dados públicos e de patentes para o desenho de epitopos antigênicos para a produção acelerada de anticorpos candidatos. Através desta abordagem combinada esperamos descobrir e confirmar neo-epitopos para os quais serão desenvolvidos os anticorpos monoclonais. Estes neo-epitopos, junto com os anticorpos correspondentes, serão validados in vitro e os resultados de P&D deste projeto com potencial de PI (e.g., neo-epitopos, anticorpos, bioensaios) serão devidamente protegidos por patentes para o seu futuro licenciamento e/ou desenvolvimento clínico.