Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogene k-ras

• Processo: 12/16487-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniela Sanchez Basseres
• Beneficiário: Amanda Carolina Padilha Salviatto
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/52685-9 - Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogênese K-Ras, AP.JP
• Assunto(s): Modelos animais Alvo terapêutico NF-kappa B Transformação celular neoplásica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvos terapeuticos | Modelo Animal | Nf-kappaB | Oncogênese | biologia molecular e funcional do câncer

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene K-Ras. Apesar destas mutações estarem causalmente ligadas à oncogênese, diferentes abordagens para inibir as proteínas Ras diretamente fracassaram na clínica. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas pela proteína K-Ras, que são críticas para a oncogênese. Uma destas vias culmina com a ativação do fator de transcrição NF-ºB. Todavia, existe uma lacuna fundamental no nosso conhecimento sobre (1) como a ativação do NF-kB contribui para a transformação maligna pela K-Ras e (2) como a K-Ras ativa o NF-kB no pulmão. A falta deste conhecimento impossibilita a identificação de alvos terapêuticos potenciais nesta via, impedindo avanços no desenvolvimento de novas terapias para pacientes com câncer de pulmão. O objetivo deste projeto é identificar novos alvos terapêuticos relacionados ao NF-ºB na oncogênese pulmonar induzida pela K-Ras. A hipótese deste projeto é que (1) o NF-ºB, através de sua subunidade p65, regula a expressão de alvos terapêuticos potenciais no pulmão e (2) a ativação do NF-ºB pela K-Ras envolve um alvo terapêutico promissor: a quinase IKK². Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que a perda da subunidade p65 em um modelo animal reduz a formação de tumores pulmonares induzidos pela K-Ras e ainda, estudos mostrando que a quinase IKK² não só ativa o NF-ºB, mas funciona como um oncogene importante em tumores com alta atividade de Ras. A justificativa que rege o programa de pesquisa aqui proposto é que espera-se que ele contribuirá para um melhor entendimento dos mecanismos moleculares acionados pela K-Ras no câncer de pulmão, enquanto que, ao mesmo tempo, espera-se que este projeto permita validar uma nova estratégia terapêutica.