EXPLORANDO A QUINASE IKKbeta COMO UM ALVO TERAPÊUTICO ANTI-METASTÁTICO NO CÂNCER DE PULMÃO INDUZIDO PELO ONCOGENE KRAS

• Processo: 16/19757-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de julho de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniela Sanchez Basseres
• Beneficiário: Daniela Sanchez Basseres
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Metástase Alvo terapêutico Neoplasias pulmonares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvo terapeutico | Câncer de Pulmão | célula tronco-tumoral | IKKbeta | Kras | Metástase | Biologia molecular e funcional do câncer

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene KRAS. Apesar destas mutações estarem ligadas diretamente à oncogênese, diferentes abordagens para inibir a proteína Ras diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas por KRAS que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade metastática tumoral. Com base em relatos recentes mostrando que a forma oncogênica de KRAS promove, não só a iniciação tumoral, mas também promove a aquisição de um fenótipo metastático, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos no câncer de pulmão que possam ser explorados para inibir a metástase tumoral induzida por KRAS. A primeira hipótese deste projeto é que a capacidade mestastática tumoral induzida por KRAS no pulmão é potencializada pela quinase IKK² e que, portanto, a inibição desta quinase reduzirá a capacidade invasiva celular in vitro e metastática tumoral in vivo. A segunda hipótese deste projeto é que a quinase IKKb contribui para a aquisição de um fenótipo metastático através da promoção de características tronco-tumorais. Estas hipóteses foram formuladas com base em estudos anteriores, os quais demonstraram que, não só a inibição da atividade da IKKb com um inibidor farmacológico bloqueia a capacidade de autorrenovação de células tronco-tumorais de mâma e próstata, mas também que o principal substrato da IKK², o fator de transcrição NF-kB, é capaz de promover metástase em diferentes modelos tumorais, que o NF-kB é ativado por KRAS em tumores pulmonares in situ de forma dependente da IKK², e que a inibição da atividade da IKK² com um inibidor farmacológico em um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS, diminui o crescimento tumoral e a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. A justificativa que rege o projeto de pesquisa aqui proposto é que espera-se elucidar o mecanismo molecular envolvido nas vias controladas por KRAS que medeiam a aquisição de capacidade mestatática tumoral. Além disso, esperamos validar novas estratégias para o desenvolvimento de terapias para o câncer de pulmão induzido por KRAS. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GOMES-FILHO, SANDRO MASCENA; DOS SANTOS, EDMILSON OZORIO; MATOS BERTOLDI, ESTER RISERIO; SCALABRINI, LUIZA COIMBRA; HEIDRICH, VITOR; DAZZANI, BIANCA; LEVANTINI, ELENA; REIS, EDUARDO MORAES; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. Aurora A kinase and its activator TPX2 are potential therapeutic targets in KRAS-induced pancreatic cancer. CELLULAR ONCOLOGY, v. 43, n. 3, MAR 2020. (16/19757-2, 10/52685-9)

RODRIGUES, FELIPE SILVA; MIRANDA, VANESSA SILVA; CARNEIRO-LOBO, TATIANA CORREA; SCALABRINI, LUIZA COIMBRA; KRUSPIG, BJORN; LEVANTINI, ELENA; MURPHY, DANIEL J.; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. IKK beta Kinase Promotes Stemness, Migration, and Invasion in KRAS-Driven Lung Adenocarcinoma Cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 16, AUG 2020. (16/10404-0, 16/22520-4, 12/13774-1, 16/19757-2, 17/22125-0)

CARNEIRO-LOBO, TATIANA CORREA; SCALABRINI, LUIZA COIMBRA; MAGALHAES, LEILA DA SILVA; CARDEAL, LAURA B.; RODRIGUES, FELIPE SILVA; DOS SANTOS, EDMILSON OZORIO; BALDWIN, ALBERT S.; LEVANTINI, ELENA; GIORDANO, RICARDO J.; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. IKK beta targeting reduces KRAS-induced lung cancer angiogenesis in vitro and in vivo: A potential anti-angiogenic therapeutic target. LUNG CANCER, v. 130, p. 169-178, APR 2019. (10/52685-9, 16/19757-2)

MARONI, GIORGIA; BASSAL, MAHMOUD A.; KRISHNAN, INDIRA; FHU, CHEE WAI; SAVOVA, VIRGINIA; ZILIONIS, RAPOLAS; MAYMI, VALERIE A.; PANDELL, NICOLE; CSIZMADIA, EVA; ZHANG, JUNYAN; et al. dentification of a targetable KRAS-mutant epithelial population in non-small cell lung cance. COMMUNICATIONS BIOLOGY, v. 4, n. 1, APR 14 2021. (16/19757-2)