Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogênese K-Ras

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene K-Ras. Apesar destas mutações estarem causalmente ligadas à oncogênese, diferentes abordagens para inibir as proteinas Ras diretamente fracassaram na clínica. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas pela proteína K-Ras, que são críticas para a oncogênese. Uma destas vias culmina com a ativação do fator de transcrição NF-KB. Todavia, existe uma lacuna fundamental no nosso conhecimento sobre (1) como a ativação do NF-KB contribui para a transformação maligna pela K-Ras e (2) como a K-Ras ativa o NF-KB no pulmão. A falta deste conhecimento impossibilita a identificação de alvos terapêuticos potenciais nesta via, impedindo avanços no desenvolvimento de novas terapias para pacientes com câncer de pulmão. O objetivo deste projeto é identificar novos alvos terapêuticos relacionados ao NF-KB na oncogênese pulmonar induzida pela K-Ras. A hipótese deste projeto é que (1) o NF-KB, através de sua subunidade p65, regula a expressão de alvos terapêuticos potenciais no pulmão e (2) a ativação do NF-KB pela K-Ras envolve um alvo terapêutico promissor: a quinase IKKJ3. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que a perda da subunidade p65 em um modelo animal reduz a formação de tumores pulmonates induzidos pela K-Ras e ainda, estudos mostrando que a quinase IKKJ3 não só ativa o NF-KB, mas funciona como um oncogene importante em tumores com alta atividade de Ras. A justificativa que rege o programa de pesquisa aqui proposto é que espera-se que ele contribuirá para um melhor entendimento dos mecanismos moleculares acionados pela K-Ras no câncer de pulmão, enquanto que, ao mesmo tempo, espera-se que este projeto permita validar uma nova estratégia terapêutica. (AU)