Síntese e desenvolvimento nanotecnológico de análogos homocolínicos da miltefosina

Resumo

O tratamento quimioterápico do câncer com medicamentos como agentes alquilantes, antimetabólitos e antimitóticos causa citotoxicidade, prejudicando células sadias e comprometendo diversos órgãos. Alquilfosfocolinas (APCs), por sua vez, correspondem a uma classe promissora de antitumorais por atuarem na membrana celular e na inibição de proteínas quinases. O protótipo da classe corresponde à miltefosina, aprovada clinicamente para metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Mais recentemente o análogo erucilfosfocolina foi sintetizado e representou um avanço por este fármaco poder ser aplicado via intravenosa. Seu análogo homocolínico erufosina apresenta taxa hemolítica ainda menor e indica ser uma estrutura promissora. Neste projeto pretende-se sintetizar novos análogos homocolínicos da miltefosina, determinar a atividade hemolítica e investigar o potencial antitumoral das moléculas sintetizadas. Paralelamente à síntese dos análogos planejados, pretendemos estudar a encapsulação de alquilfosfocolinas em micelas poliméricas, visando melhorar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas e, principalmente, diminuição da toxicidade gastrointestinal e efeito hemolítico. Para obtenção das micelas serão empregados copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno), Pluronics®, de diferentes massas moleculares. Estudos iniciais serão realizados com a miltefosina pura comercial e, posteriormente, os análogos obtidos poderão ser empregados. A estabilidade das micelas frente à diluição também será investigada. Por fim, estudos in vitro de liberação serão realizados. (AU)