Investigando o papel da quinase IKKbeta e ERBB na manutenção do fenótipo tronco-tumoral em câncer de pulmão induzido por KRAS

Resumo

O câncer de pulmão induzido por mutações oncogênicas na GTPase KRAS e uma doença muito frequente, para a qual não existem terapias efetivas. Apesar destas mutações estarem ligadas diretamente a oncogênese, pequenas moléculas que inibem as proteínas RAS diretamente ainda não existem na clínica. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar os mecanismos moleculares ativados pela KRAS oncogênica que regulam a manutenção e progressão do fenótipo maligno. Uma das propriedades mais importantes do comportamento maligno é o desenvolvimento e a manutenção de um fenótipo tronco-tumoral pelas células iniciadoras de tumor (CITs). CITs são definidas como uma subpopulação de células tumorais capazes de se autorrenovar, iniciar tumores e sustentar o crescimento tumoral. Elas são também resistentes a quimio- e radioterapia e acredita-se que elas também sejam responsáveis pela reincidência tumoral e pela disseminação metastática. O desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas dirigidas a estas células e imprescindível para melhorar a eficácia da terapia antitumoral. Nosso grupo já mostrou que a quinase IKK² é um alvo downstream de KRAS in células pulmonares, e que a inibição da atividade de IKK² in um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS diminui o crescimento tumoral, bem como previne a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. Interessantemente, dados recentes do grupo do Dr. Murphy (Universidade de Glasgow/Beatson Institute) indicam um papel crítico da via de transdução de sinal ERBB RTK, que atua upstream de KRAS, e auxilia na tumorigênese pulmonar. Uma vez que as vias de sinalização induzidas por KRAS têm sido implicadas na expansão e manutenção das CITs, o objetivo deste projeto é explorar se a inibição das vias upstream e downstream da KRAS oncogênica pode reduzir o fenótipo tronco-tumoral de células de tumores pulmonares, assim fornecendo uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do câncer de pulmão. (AU)