Inibição da liberação de citocromo c promovida por tBid pelo peptídeo antimicrobiano Tritrpticina: efeitos na estrutura da membrana

• Processo: 13/19491-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Shirley Schreier
• Beneficiário: José Carlos Bozelli Junior
• Supervisor: Richard M. Epand
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: McMaster University, Canadá
• Vinculado à bolsa: 11/50506-2 - Interação do peptídeo de defesa do hospedeiro Tritrpticina (TRP3) e seu análogo contendo TOAC na posição N-terminal com membranas modelo: efeitos sobre a estrutura e dinâmica das membranas, BP.DR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antimicrobial peptide | apoptosis | membrane | Mitochondria outer membrane permeabilization | tritrpticin | Membrana

Resumo

Mitocôndria desempenha papeis cruciais em funções celulares vitais, incluindo decisões de vida/morte. Permeabilização da membrana mitocondrial externa (MOMP) é considerada o ponto sem volta da morte celular programada, denominada apoptose. Proteínas da família B de célula de linfoma 2 (Bcl-2)regulam MOMP. Ainda, os membros Bax e Bak são os executores de MOMP. Ativação de Bax pode ser desencadeada por tBid, outro membro da família Bcl-2, entre outros estímulos. Embora muitas das proteínas chaves da apoptose, que são ativadas ou inativadas na via da apoptose, tenham sido identificadas, o mecanismo molecular de ação e ativação dessas proteínas não é completamente compreendido. O lipídio específico da mitocôndria, cardiolipina (CL), foi mostrado ser necessário para a oligomerização de Bax induzida por tBid e, assim, MOMP. Mudanças na curvatura intrísica da membrana também estão relacionadas com esse processo. Cardiolipina (CL) é uma molécula de forma cônica com propensão a formar fase hexagonal II (HII). De fato, foi descrito que tBid promove fase hexagonal em lipossomos contendo CL. O peptídeo antimicrobiano tritrpticina (TRP3), o qual apresenta atividade em nível da membrana e é capaz de induzir curvatura positiva na membrana, foi mostrado ser capaz de inibir a liberação de citocromo c promovida por tBid em mitocôndria in vitro. No entanto, os detalhes moleculares da inibição causada por TRP3 na liberação de citocromo c promovida por tBid não são conhecidos. O objetivo desse projeto é o de compreender como TRP3 inibe MOMP; esse conhecimento deve contribuir para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na via da apoptose. Além do mais, esses estudos devem auxilar à compreensão do mecanismo de ação antimicrobiano de TRP3, o qual não é completamente compreendido atualmente. De maneira a alcançar esse objetivo propomos estudar a interação de TRP3 com mitocôndria in vitro e com membranas modelo contendo conteúdo variado do lipídio específico de mitocôndria CL na ausência e presença de Bax e/ou tBid. (AU)