Estudo da função do eixo PGE/EP4/PTEN na diferenciação de células Th17 durante a fagocitose de células apoptóticas infectadas

• Processo: 14/17374-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandra Ivo de Medeiros
• Beneficiário: Naiara Naiana Dejani
• Supervisor: Carlos Henrique Serezani
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Indiana University-Purdue University Indianapolis, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 12/23580-0 - Diferenciação de células Th17 durante a fagocitose de células apoptóticas infectadas: determinação das vias de sinalização intracelular via PGE2 e receptores EP, BP.DR
• Assunto(s): Fagocitose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Efferocytosis | EP receptors | Infected apoptotic cell | Prostaglandin E2 | Pten | Stat3 | Imunologia Celular e Molecular

Resumo

A fagocitose de células apoptóticas, também denominada eferocitose, promove a síntese de mediadores anti-inflamatórios como o fator de transformação de crescimento (TGF-b), a prostaglandina E2 (PGE2) e a interleucina-10 (IL-10), importantes para a diferenciação de células T reguladoras (Treg). No entanto, a fagocitose de células apoptóticas infectadas, ou seja, carreando PAMP (Pathogen-associated molecular patterns) direciona a síntese simultânea de citocinas anti e pró-inflamatórias, tais como TGF-b, IL-6 e IL-23 que sabidamente favorecem a indução de células T "helper" 17 (Th17). Resultados preliminares obtidos recentemente por nosso grupo demonstram que a fagocitose de células apoptóticas infectadas promove além da produção de TGF-b e IL-6, a síntese de altos níveis da PGE2. Além disso, os nossos resultados indicam que a PGE2 inibe a diferenciação de células Th17. Entre os programas de sinalização intracelular via PGE2-receptores EP, demonstramos que a proteína quinase A ativa PTEN (Phosphatase and tensin homolog) e inibe as funções efetoras antimicrobianos de macrófagos. No entanto, se a PGE2, derivada da fagocitose de células apoptóticas infectadas, leva a ativação de PTEN e consequentemente inibe a diferenciação de células Th17 é desconhecido. A hipótese deste projeto é que durante a diferenciação de células T helper, no contexto da fagocitose de células apoptóticas infectadas, a PGE2 sinaliza via receptor EP4 e induz ativação da via AMPc/PKA/Epac promovendo a ativação de PTEN que inibe a ativação de fatores de transcrição indispensáveis para a diferenciação de células Th17. Uma vez que as células Th17 participam na patogênese da inflamação e doenças autoimunes, este estudo pode contribuir na compreensão dos mecanismos de sinalização intracelular pelos quais PGE2 inibe a diferenciação de células Th17, podendo ter implicações clínicas importantes no futuro. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DEJANI, NAIARA N.; BRANDT, STEPHANIE L.; PINEROS, ANNIE; GLOSSON-BYERS, NICOLE L.; WANG, SUE; SON, YOUNG MIN; MEDEIROS, ALEXANDRA I.; SEREZANI, C. HENRIQUE. Topical Prostaglandin E Analog Restores Defective Dendritic Cell-Mediated Th17 Host Defense Against Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus in the Skin of Diabetic Mice. Diabetes, v. 65, n. 12, p. 3718-3729, DEC 2016. (11/17611-7, 14/17374-3, 12/23580-0)