Estudo de vias envolvidas na sinalização de Aurora quinases e mecanismos de ação do inibidor AMG 900 em tumor adrenocortical

• Processo: 14/16839-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2018
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Luiz Gonzaga Tone
• Beneficiário: Andrea Gutierrez Maria
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/23713-8 - Estudo das aurora quinases como potenciais biomarcadores e a correlação com a disfunção de PKA em tumores adrenocorticais, BE.EP.PD
• Assunto(s): Aurora quinases Transdução de sinais Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Amg 900 | aurora quinases | Tumor adrenocortical | vias de sinalização | Oncologia

Resumo

Adrenocarcinonas são tumores de baixa incidência entre os cânceres. Entretanto, uma mutação no gene TP53, comumente encontrada na população da região sul do Brasil, aumenta a predisposição à doença. Ainda não há terapias eficazes para estágios mais avançados de adrenocarcinomas, o que leva a um baixo índice de sobrevida em pacientes com tumores no estágio IV. Portanto, a descoberta de novos alvos terapêuticos é de fundamental importância para o desenho de drogas efetivas no tratamento de carcinoma adrenal. Recentemente, foi descrito pelo nosso grupo que a expressão de Aurora quinases está frequentemente elevada em tumores com estágios clínicos avançados sugerindo que a expressão dessas proteínas pode estar fortemente associada com a tumorigênese. O AMG 900, um potente e altamente seletivo pan-inibidor de Aurora quinases é biodisponível oralmente e ativo em linhagens celulares que são resistentes a múltiplas drogas, sendo capaz de potencializar os efeitos antiproliferativos do paclitaxel e diminuir a proliferação de diferentes linhagens de câncer de mama e de leucemia mielóide. Atualmente, o AMG 900 está em fase 1 de testes clínicos em pacientes com tumores avançados. Estudos realizados em nosso laboratório mostram que a inibição de Aurora quinases após tratamento com o inibidor AMG 900 em uma linhagem de adrenocarcinoma leva à inibição da proliferação celular e à inibição da síntese de diferentes hormônios. Sendo assim, o objetivo deste trabalho é buscar vias envolvidas na sinalização das Aurora quinases e os possíveis mecanismos de ação do inibidor AMG 900 ainda não descritos na literatura. Pretende-se analisar as diferenças no conteúdo de proteínas em duas linhagens de carcinoma adrenal, NCI-H295R e SW13, após tratamento com o inibidor de Aurora quinases, AMG 900, através de estratégias de análises proteômicas. Serão selecionados como alvos de validação dos resultados proteômicos, proteínas relacionadas com a síntese de hormônios e desenvolvimento tumoral. Após a validação dos alvos selecionados, os genes codificadores das proteínas validadas serão silenciados pela técnica de siRNA e estes passarão por uma segunda fase de triagem na qual serão realizados ensaios funcionais como migração, proliferação celular, apoptose e síntese de hormônios para esclarecer a participação desses alvos no desenvolvimento e progressão de adrenocarcinoma. Os dados obtidos nos permitirão esclarecer vias envolvidas na sinalização de Aurora quinases e os possíveis mecanismos de ação do inibidor AMG 900 ainda não descritos na literatura, contribuindo para o desenho racional de novas drogas que poderão atuar individualmente ou em combinação com o AMG 900.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MARIA, ANDREA GUTIERREZ; BORGES, KLEITON SILVA; LIRA, R. C. P.; THOME, CAROLINA HASSIB; BERTHON, ANNABEL; DROUGAT, LUDIVINE; KISELJAK-VASSILIADES, KATJA; WIERMAN, MARGARET E.; FAUCZ, FABIO R.; FACA, VITOR MARCEL; et al. Inhibition of Aurora kinase A activity enhances the antitumor response of beta-catenin blockade in human adrenocortical cancer cells. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 528, MAY 15 2021. (14/16839-2, 15/23713-8, 14/20341-0)