Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental

• Processo: 16/05377-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2016
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: José Carlos Farias Alves Filho
• Beneficiário: Douglas da Silva Prado
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/25690-3 - Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental, BE.EP.DR
• Assunto(s): Esclerose múltipla Imunofarmacologia Linfócitos T reguladores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ERk5 | Esclerose Múltipla | Linfocitos T reguladores | Linfócitos Th17 | Imunofarmacologia

Resumo

Os linfócitos T reguladores (Tregs) e T helper 17 (Th17) desempenham funções divergentes na fisiopatologia das doenças autoimunes. Enquanto as Tregs são células responsáveis pelo controle da homeostasia e manutenção da tolerância imunológica, os linfócitos Th17 são as células efetoras auto-reativas que orquestram o dano tecidual. Desta forma, a identificação de alvos críticos para a modulação da diferenciação e função das células Treg e Th17 são de grande importância para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para tratamento das doenças autoimunes. A ERK5 (quinase regulada por sinal extracelular 5), um membro atípico da família das proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK), regula diversos processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação e sobrevivência celular. A ERK5 é considerada atípica pois, além da função quinase, ela também atua como proteína "scaffold" e como fator ou co-fator de transcrição. Nesse sentido, a ERK5 atua como um importante inibidor da proteína SMRT, a qual é um co-repressor do PPAR-³. Sabe-se que o PPAR-³ regula o destino de um linfócito T para o padrão Treg ou Th17. Além disso, foi demonstrado que a citocina TGF-² é capaz de fosforilar ERK5 em células epiteliais, sugerindo outra evidência para o papel desse proteína no processo de diferenciação de linfócitos T. No entanto, há poucos dados em relação a sua função no sistema imune e sem trabalhos a respeito do seu papel na diferenciação de linfócitos e no desenvolvimento de doenças autoimunes. Desta forma, a hipótese deste trabalho é que ERK5 é ativada pela via de sinalização do TGF-², com consequente ativação na resposta do receptor PPAR-³, modulando a diferenciação de linfócitos Th17 e Treg. Nossos resultados prévios demonstram que ERK5 modula positivamente a diferenciação de linfócitos Tregs, enquanto regula negativamente a de linfócitos Th17. Assim, ERK5 pode mediar o desenvolvimento de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, sendo um possível alvo farmacológico no desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PRADO, DOUGLAS SILVA; VERAS, FLAVIO P.; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; DAMASCENO, LUIS EDUARDO ALVES; MELO, PAULO HENRIQUE; ZAMBONI, DARIO SIMOES; CUNHA, THIAGO MATTAR; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ; ALVES-FILHO, JOSE CARLOS. NLRP12 controls arthritis severity by acting as a checkpoint inhibitor of Th17 cell differentiation. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 8, JUL 2020. (13/08216-2, 16/05377-3)

ALVES DAMASCENO, LUIS EDUARDO; PRADO, DOUGLAS SILVA; VERAS, FLAVIO PROTASIO; FONSECA, MIRIAM M.; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA E.; ROSA, MARCOS HENRIQUE; PUBLIO, GABRIEL AZEVEDO; MARTINS, TIMNA VARELA; RAMALHO, FERNANDO S.; WAISMAN, ARI; et al. PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, v. 217, n. 10, OCT 2020. (13/08216-2, 16/05377-3, 17/01714-8, 18/23910-6, 16/10280-9)

LUIZ, JOAO PAULO M.; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA E.; VIACAVA, PAULA R.; NASCIMENTO, DANIELE C.; PEREIRA, PRISCILLA T.; SARAIVA, ANDRE L.; PRADO, DOUGLAS S.; LE BERT, MARC; GIURISATO, EMANUELE; TOURNIER, CATHY; et al. MEK5/ERK5 signaling mediates IL-4-induced M2 macrophage differentiation through regulation of c-Myc expression. Journal of Leukocyte Biology, v. 108, n. 4, p. 9-pg., 2020-08-03. (16/05377-3, 17/20692-5, 17/01714-8, 13/08216-2, 11/12671-1)

LUIZ, JOAO PAULO M.; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA E.; VIACAVA, PAULA R.; NASCIMENTO, DANIELE C.; PEREIRA, PRISCILLA T.; SARAIVA, ANDRE L.; PRADO, DOUGLAS S.; LEBERT, MARC; GIURISATO, EMANUELE; TOURNIER, CATHY; et al. MEK5/ERK5 signaling mediates IL-4-induced M2 macrophage differentiation through regulation of c-Myc expression. Journal of Leukocyte Biology, AUG 2020. (17/20692-5, 13/08216-2, 11/12671-1, 17/01714-8, 16/05377-3)

PRADO, D. S.; DAMASCENO, L. E. A.; SONEGO, A. B.; ROSA, M. H.; MARTINS, T. V.; FONSECA, M. D. M.; CUNHA, T. M.; CUNHA, F. Q.; ALVES-FILHO, J. C.. Pitavastatin ameliorates autoimmune neuroinflammation by regulating the Treg/Th17 cell balance through inhibition of mevalonate metabolism. International Immunopharmacology, v. 91, FEB 2021. (16/05377-3, 13/08216-2)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

PRADO, Douglas da Silva. Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental. 2020. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.