Investigação do complexo Smad2/3-YAP como fator quimioresistente em meduloblastoma SHH TP53 mutante

• Processo: 17/06511-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Luiz Gonzaga Tone
• Beneficiário: Gustavo Alencastro Veiga Cruzeiro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/20341-0 - Interação entre alvos terapêuticos emergentes e vias de desenvolvimento associadas à tumorigênese: ênfase em neoplasias da criança e do adolescente, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/20635-4 - Novas estratégias e alvos terapêuticos explorando o microambiente tumoral através de modelos in vivo de meduloblastoma subgrupo SHH e Group 3, BE.EP.PD
• Assunto(s): Meduloblastoma Genética Neoplasias Câncer infantil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | genética | Meduloblastoma | TGF-b | Yap | Câncer infantil

Resumo

O meduloblastoma é o tumor maligno do sistema nervoso central com maior prevalência em pacientes pediátricos e a principal causa da morbidade e mortalidade na oncologia pediátrica. Estudos recentes identificaram 4 subgrupos moleculares de meduloblastoma com base no perfil transcricional, mutacional, citogenético e epidemiológico, estes grupos são: WNT, SHH, Grupo 3 e Grupo 4. O subgrupo molecular SHH que possui o TP53 mutante apresenta resistência ao Vismodegib ( inibidor de SMO) prognóstico ruim e pouco está descrito os mecanismos moleculares envolvidos neste fenótipo agressivo. A via de sinalização TGF-B e Hippo estão aberrantemente ativadas em diversos tipos de tumores e podem exercer "cross-talks" com outras vias moleculares contribuindo para a resistência a quimioterápicos e baixa taxa de sobrevida. O complexo Smad2/3-YAP foi recentemente descrito e é considerado efetor final e "nó"molecular entre a via TGF-B e Hippo, ocasionando amplificação de diversos fatores de transcrição como o GLI-2, proteína pertencente a via Sonic Hedgehog e envolvida na resistência primária do meduloblastoma TP53 mutante ao inibidor Vismodegib. Este projeto visa desenvolver modelos duplo Knockout de Smad2/3 e YAP com o uso da tecnologia de edição gênica CRISPR/Cas9 em linhagens de MB TP53 mutantes e selvagens. Após avaliar a expressão de GLI2, as células serão tratadas com o Vismodegib e será avaliada a proliferação, apoptose e invasão. A segunda etapa do projeto consiste no inóculo ortotópico destas linhagens Duplo KO em camundongo e tratamento com o mesmo inibidor. A expectativa é que a conclusão desse projeto esclarecerá aspectos da regulação da resistência do meduloblastoma SHH TP53 ao inibidor Vismodegib, e que essas informações poderão ser utilizadas para o aprimoramento do prognóstico e tratamento da doença.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAGALHAES, TACIANI DE ALMEIDA; DE SOUSA, GRAZIELLA RIBEIRO; CRUZEIRO, GUSTAVO ALENCASTRO VEIGA; TONE, LUIZ GONZAGA; VALERA, ELVIS TERCI; BORGES, KLEITON SILVA. The therapeutic potential of Aurora kinases targeting in glioblastoma: from preclinical research to translational oncology. JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM, v. 98, n. 4, MAR 2020. (17/06511-8, 16/19820-6, 09/50118-2, 18/23372-4)

ALENCASTRO VEIGA CRUZEIRO, GUSTAVO; DE ALMEIDA MAGALHAES, TACIANI; RIBEIRO DE SOUSA, GRAZIELLA; BONFIM SILVA, RICARDO; ALBERTO OLIVEIRA DE BIAGI JUNIOR, CARLOS; FERREIRA DAS CHAGAS, PABLO; GOMES DE PAULA QUEIROZ, ROSANE; ALBERTO SCRIDELI, CARLOS; GONZAGA TONE, LUIZ; TERCI VALERA, ELVIS. YAP1 Is a Potential Predictive Molecular Biomarker for Response to SMO Inhibitor in Medulloblastoma Cells. CANCERS, v. 13, n. 24, DEC 2021. (14/20341-0, 17/06511-8, 18/20635-4)