Estudo dos efeitos da desmetilação do DNA em genes associados às vias de desenvolvimento em Ependimomas pediátricos

Resumo

O Ependimoma (EPN) é um tumor neuroepitelial primário do Sistema Nervoso Central (SNC) originado em células ependimárias. É o terceiro tumor do SNC mais frequente na infância e corresponde de 6 a 12% dos tumores intracranianos pediátricos. Atualmente, o tratamento é realizado com ressecção cirúrgica e radioterapia. Ensaios clínicos com quimioterapia vêm sendo realizados, no entanto não demonstraram resultados promissores. Visto que, aproximadamente 40% dos tumores são incuráveis e 50% dos pacientes desenvolvem recidiva local, a investigação de novos alvos terapêuticos se faz necessária. Nesse contexto, destacam-se as alterações moleculares em vias de desenvolvimento como Wnt, Hh e Notch, que foram descritas como responsáveis pela manutenção da auto-renovação de células cancerosas em EPN. Em adição às modificações genéticas, alterações epigenéticas desempenham um papel importante no controle dessas vias, como silenciamento por hipermetilação de reguladores negativos. Porém, são escassos relatos que detalhem esses mecanismos em EPN. Modificações epigenéticas são passíveis de serem revertidas, já foi demonstrado que a aplicação de inibidores de DNA metiltransferases (DNMTs), como a 5-azacitidina, apresentou efeitos antineoplásicos em EPN, e encontra-se em fase I de ensaios clínicos. Entretanto, sua aplicação em diferentes tipos tumorais resultou em alta toxicidade para os pacientes. Nesse sentido, foram desenvolvidos análogos de citidina de segunda geração, como a zebularina, que apresentam maior biodisponibilidade, estabilidade e menos efeitos em células não-tumorais. A proposta do presente projeto é verificar os efeitos funcionais e moleculares da zebularina em linhagem celulares de EPN, principalmente em genes reguladores de vias de desenvolvimentos em subgrupos de pior prognóstico, tendo como potencial fornecer um melhor entendimento de mecanismos inerentes a este tumor e identificação de terapias alternativas direcionadas para padrões epigenéticos câncer-específicos. (AU)