Construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos utilizando reagentes carbonilacrílicos

• Processo: 17/13168-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Márcio Weber Paixão
• Beneficiário: Barbara Bernardim de Souza
• Supervisor: Gonçalo José Lopes Bernardes
• Instituição Sede: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Cambridge, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 16/18771-1 - Síntese total do pseudo-peptídeo anticâncer tubulisina: aplicação na construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos, BP.PD
• Assunto(s): Síntese orgânica Tratamento do câncer Quimioterapia Citotoxicidade Citotoxinas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antibody-drug conjugates | Cancer therapy | carbonylacrylic reagents | cytotoxic drugs | Síntese Orgânica e Química Biológica

Resumo

O câncer é um grande desafio para o sistema de saúde mundial. Agentes quimioterápicos disponíveis em terapias tradicionais requerem administração em dosagens próximas ao máximo tolerado, provocando baixa seletividade no tratamento do tumor e causando a morte de células normais. A conjugação de uma droga citotóxica a um anticorpo (Antibody-drug Conjugate therapy - ADCs), capaz de transportar a quimioterapia e se ligar especificamente as células cancerígenas surgiu como uma alternativa valiosa. O investimento no desenvolvimento de novos ADCs quimicamente uniformes com índices terapêuticos elevados tem aumentado drasticamente nos últimos anos. Apesar dos recentes avanços em engenharia de anticorpos, muitos dos ADCs avaliados apresentam propriedades heterogêneas e instabilidades farmacocinéticas que impediram o seu desenvolvimento em fase clínica no tratamento de diversos cânceres. Somente dois ADCs são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), mostrando a necessidade de pesquisa no preparo de conjugados anticorpo-droga de forma precisa e homogênea. Neste projeto, propomos a construção de ADCs estáveis com propriedades químicas definidas baseados em drogas citotóxicas como a tubulisina, epoxomicina, carfilzomib e auristatin E usando um protocolo de bioconjugação recentemente descrito no grupo do Prof. Dr. Bernardes (Universidade de Cambridge-UK). As citotoxinas epoxomicina e carfilzomib foram sintetizadas no grupo do Dr. Márcio Paixão (UFSCar). (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HAKALA, TUULI A.; DAVIES, SARAH; TOPRAKCIOGLU, ZENON; BERNARDIM, BARBARA; BERNARDES, GONCALO J. L.; KNOWLES, TUOMAS P. J.. A Microfluidic Co-Flow Route for Human Serum Albumin-Drug-Nanoparticle Assembly. CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL, v. 26, n. 27, APR 2020. (15/07509-1, 17/13168-8)

BERNARDIM, BARBARA; MATOS, MARIA J.; FERHATI, XHENTI; COMPANON, ISMAEL; GUERREIRO, ANA; AKKAPEDDI, PADMA; BURTOLOSO, ANTONIO C. B.; JIMENEZ-OSES, GONZALO; CORZANA, FRANCISCO; BERNARDES, GONCALO J. L.. Efficient and irreversible antibody-cysteine bioconjugation using carbonylacrylic reagents. Nature Protocols, v. 14, n. 1, p. 86-99, JAN 2019. (15/07509-1, 13/25504-1, 17/13168-8)

LINDSTEDT, PHILIP R.; APRILE, FRANCESCO A.; MATOS, MARIA J.; PERNI, MICHELE; BERTOLDO, JEAN B.; BERNARDIM, BARBARA; PETER, QUENTIN; JIMENEZ-OSES, GONZALO; KNOWLES, TUOMAS P. J.; DOBSON, CHRISTOPHER M.; et al. Enhancement of the Anti-Aggregation Activity of a Molecular Chaperone Using a Rationally Designed Post-Translational Modification. ACS CENTRAL SCIENCE, v. 5, n. 8, p. 1417-1424, AUG 28 2019. (17/13168-8)

BERNARDIM, BARBARA; DUNSMORE, LAVINIA; LI, HE; HOCKING, BRAD; NUNEZ-FRANCO, REYES; NAVO, CLAUDIO D.; JIMENEZ-OSES, GONZALO; BURTOLOSO, ANTONIO C. B.; BERNARDES, GONCALO J. L.. Precise Installation of Diazo-Tagged Side-Chains on Proteins to Enable In Vitro and In-Cell Site-Specific Labeling. BIOCONJUGATE CHEMISTRY, v. 31, n. 6, p. 1604-1610, JUN 2020. (13/25504-1, 15/07509-1, 17/13168-8)

MATOS, MARIA J.; NAVO, CLAUDIO D.; HAKALA, TUULI; FERHATI, XHENTI; GUERREIRO, ANA; HARTMANN, DAVID; BERNARDIM, BARBARA; SAAR, KADI L.; COMPANON, ISMAEL; CORZANA, FRANCISCO; et al. Quaternization of Vinyl/Alkynyl Pyridine Enables Ultrafast Cysteine-Selective Protein Modification and Charge Modulation. ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION, v. 58, n. 20, p. 6640-6644, MAY 13 2019. (15/07509-1, 17/13168-8)

MATOS, MARIA J.; BROWN, LIBBY; BERNARDIM, BARBARA; GUERREIRO, ANA; JIMENEZ-OSES, GONZALO; BERNARDES, GONZALO J. L.. Sequential dual site-selective protein labelling enabled by lysine modification. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 28, n. 22, NOV 15 2020. (17/13168-8)