Regulação da sinalização a insulina e inflamação pela ERK kinase: aperfeiçoando os efeitos antidiabéticos da ativação de PPARgamma

• Processo: 17/25881-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Thiago Belchior de Oliveira
• Supervisor: Alexander S. Banks
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Brigham and Women's Hospital (BWH), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/22983-1 - Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático, BP.PD
• Assunto(s): Metabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: metabolismo | Metabolismo

Resumo

As tiazolidinedionas (TZDs) são drogas antidiabéticas cujo uso no tratamento do diabetes tipo 2 é limitado devido a seus efeitos colaterais. O objetivo desta proposta é a investigação bioquímica sobre um mecanismo que separe os efeitos metabólicos positivos de TZDs de seus efeitos colaterais. PPAR³, o alvo molecular das TZDs, é um regulador chave da sensibilidade sistêmica à insulina, adipogênese, inflamação e homeostase de energia. No tecido adiposo, a fosforilação de PPAR³ em serina 273 (S273) é observada logo após o início da alimentação com dieta rica em gordura e aumenta com a progressão da obesidade. Esta fosforilação correlaciona-se com a desregulação de genes alvo de PPAR³. ERK é a principal quinase responsável pela fosforilação de PPAR³ S273. Surpreendentemente, os inibidores de MEK/ERK tiveram efeitos anti-diabéticos em camundongos obesos, demonstrando uma homeostase de glicêmica marcadamente melhorada. Da mesma forma, os ligantes de PPAR³ que não possuem a capacidade de promover a adipogênese, mas ainda bloqueiam a fosforilação do resíduo S273 retém os efeitos anti-diabéticos. Essas duas intervenções farmacológicas bloqueiam a fosforilação de PPAR³ S273 promovendo uma melhora na homeostase metabólica periférica, assim como as TZDs, enquanto também parecem mais seguras, pois não desencadeiam os efeitos colaterais associados as TZDs. Nossa hipótese é que a fosforilação de PPAR³ mediada por ERK na obesidade e inflamação causa alteração da homeostase da glicose por promover alteração na regulação transcricional do tecido adiposo. Iremos testar essa hipótese usando um camundongo geneticamente modificado onde PPAR³ não pode ser fosforilado em S273 (S273A). (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HALL, JESSICA A.; RAMACHANDRAN, DEEPTI; ROH, HYUN C.; DISPIRITO, JOANNA R.; BELCHIOR, THIAGO; ZUSHIN, PETER-JAMES H.; PALMER, COLIN; HONG, SHANGYU; MINA, I, AMIR; LIU, BINGYANG; et al. Obesity-Linked PPAR gamma S273 Phosphorylation Promotes Insulin Resistance through Growth Differentiation Factor 3. Cell Metabolism, v. 32, n. 4, p. 665+, OCT 6 2020. (17/25881-0)