Mecanismos de proliferação celular dependente de HIF-2 em células do tipo I do corpo carotídeo

• Processo: 18/20083-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 10 de dezembro de 2018
• Data de Término da vigência: 09 de dezembro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Marilia Cerqueira Leite Seelaender
• Beneficiário: Joanna Darck Carola Correia Lima
• Supervisor: Peter Jonh Ratcliffe
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Oxford, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 16/02780-1 - Análise molecular no microambiente tumoral de pacientes caquéticos: Uma busca de marcadores para diagnóstico precoce da síndrome., BP.DR
• Assunto(s): Hipóxia Neoplasias Inflamação Proliferação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | hipóxia | Inflamação | knockout | proliferação | Biologia Celular, Biologia Molecular

Resumo

Hipóxia induz uma dramática proliferação de células do tipo I no corpo carotídeo (Fielding, 2018, Hoodson, 2016, Macias, 2018). Estudos usando animais Cre-lox mostra evidencias que HIF-2 mas não HIF1 é necessário para mediar esse processo (Hodson, 2016). Tal estudo mostrou, que a inativação induzida de HIF2 pode diminuir a sensibilidade ventilatória apos exposição crônica a hipóxia. Esses achados demonstrados pelo grupo do Professor Sir Ratcliffe, demonstra um importante papel do PHD2 e HIF2a na biologia do corpo carotídeo e manifesta muitas propostas futuras que ainda não remanescentes no paraganglioma humano. Além disso, Fielding (2018) mostrou recentemente que a hiperplasia no CB mediada por inativação de PHD2 restrita a células do tipo I, também manifesta a importante proliferação de células endoteliais e do compartimento vascular. Este estudo falhou em observar que o processo de trans-diferenciação de células Tipo I e células endoteliais mostrou recentemente que as células Tipo I no corpo carotídeo são a principal população em proliferação em resposta à hipóxia. Além disso, a inativação do HIF-2, especificamente nas células do Tipo I, é necessária para a proliferação, bem como nas células endoteliais. Considerando este fato, quais poderiam ser os possíveis alvos transcricionais específicos do HIF-2? Para começar a elucidar esta questão, Fielding e todos mostraram níveis mais elevados de VEGF RNAm em células Tipo I. Esses resultados podem estar relacionados à hipótese de que os sinais parácrinos das células do Tipo I estimulam a expansão da vasculatura CB. A alta expressão de VEGFA foi relacionada à angiogênese, proliferação e transição epitelial-mesenquimal (Lee, 2015). Objetivo: O objetivo deste estágio é analisar se o VEGFA é a molécula sinalizadora efetora da via do HIF-2alfa em resposta à hipóxia. Desenho do Estudo: Empregar os ratinhos PHD2f / VEGFf / fTHCre para analisar fenótipos dependentes da hipoxia / PHD2 no corpo carotídeo, em comparação com PHD2f / f; ratinhos THCre e ratinho tipo largo. Além disso, procuraria investigar a contribuição do VEGFAf / f; THCre na hipóxia crônica: isso mimetiza o HIF-2f / f; RosaCreER (resultados anteriores de Fielding) na abolição da aclimatação ventilatória e proliferação do corpo carotídeo?

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ECKARDT, LUISE; PRANGE-BARCZYNSKA, MARIA; HODSON, EMMA J.; FIELDING, JAMES W.; CHENG, XIAOTONG; LIMA, JOANNA D. C. C.; KURLEKAR, SAMVID; DOUGLAS, GILLIAN; RATCLIFFE, PETER J.; BISHOP, TAMMIE. evelopmental role of PHD2 in the pathogenesis of pseudohypoxic pheochromocytom. Endocrine-Related Cancer, v. 28, n. 12, p. 757-772, DEC 1 2021. (18/20083-1)

CHENG, XIAOTONG; PRANGE-BARCZYNSKA, MARIA; FIELDING, JAMES W.; ZHANG, MINGHAO; BURRELL, ALANA L.; LIMA, JOANNA DCC; ECKARDT, LUISE; LA ARGLES, ISOBEL; PUGH, CHRISTOPHER W.; BUCKLER, KEITH J.; et al. Marked and rapid effects of pharmacological HIF-2 alpha antagonism on hypoxic ventilatory control. Journal of Clinical Investigation, v. 130, n. 5, p. 15-pg., 2020-05-01. (18/20083-1)