A regulação pós-traducional de RAS pelo complexo EMC: um potencial alvo para terapia anti-oncogênica

• Processo: 19/01285-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Enilza Maria Espreafico
• Beneficiário: Airton de Carvalho Junior
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/09519-8 - O complexo translocase EMC é requerido para o endereçamento de Ras à membrana, BE.EP.DR
• Assunto(s): Biologia molecular Neoplasias Retículo endoplasmático Proteínas ras Prenilação Dobramento de proteína Sinalização intracelular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Drosophila melanogaster | Enovelamento de proteínas | lipidação | Ras | sinalização intracelular | Biologia Molecular do Câncer

Resumo

O complexo de proteínas transmembrana do retículo endoplasmático EMC é formado por um grupo de proteínas altamente conservadas em eucariotos, relacionadas a modificações pós-traducionais de proteínas transmembranas e biossíntese de fosfolipídeos. No entanto, os mecanismos moleculares e bioquímicos das funções das EMCs nesses processos são ainda pouco caracterizados. As vias de sinalização intracelular são, predominantemente, ativadas por receptores transmembrana e proteínas transdutoras de sinais acopladas à membrana plasmática, e devem passar por alterações pós-traducionais adequadas para sua correta inserção ou ancoragem na membrana do retículo endoplasmático e na membrana plasmática. As proteínas RAS são as mais recrutadas para a deflagração de sinais proliferativos em diferentes tipos de Câncer e os proto-oncogenes RAS (HRAS, NRAS e KRAS) são os mais frequentemente mutados no Câncer humano, entre os quais estão os Cânceres mais difíceis de tratar. A regulação pós-traducional de RAS ocorre principalmente no retículo endoplasmático e inclui basicamente as etapas de farnesilação, processamento proteolítico, metilação e palmitoilação reconhecimento e tráfego, processos essenciais para viabilizar sua ancoragem na membrana plasmática. Curiosamente, recentes estudos têm demonstrado interações funcionais do complexo EMC com proteínas metil, farnesil e palmitoiltransferases, bem como, com receptores de membrana, como o EGFR, responsável pela a ativação da via de sinalização celular RAS-RAF-MEK-ERK. As modificações pós-traducionais de RAS no retículo endoplasmático apresentam, portanto, uma potencial via celular em que as EMCs devem desempenhar importantes funções a serem ainda caracterizadas, especialmente as etapas de enovelamento e lipidação. As abordagens terapêuticas contra o Câncer que buscam inativar as oncoproteínas RAS interferem única e diretamente na farnesilação de RAS e têm apresentado pouca efetividade, devido a mecanismos alternativos que permitem a ativação dessa oncoproteína. Desse modo, o estudo da relação funcional entre as EMCs e RAS pode contribuir sobremaneira para o desenvolvimento de terapias anti-oncogênicas. (AU)