Produção de anticorpo quimérico anti-hCD73 e validação do seu potencial terapêutico na leucemia linfóide aguda e outras malignidades

• Processo: 19/24228-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Priscila Pini Zenatti Salles
• Beneficiário: Gabriella Lima dos Reis
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunoterapia Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Linhagem celular Receptores de antígenos quiméricos Anticorpos Adenosina Microambiente tumoral Recidiva Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adenosina | anti-CD73 | anticorpo-quimérico | anticorpo-terapêutico | imunoterapia | Leucemia linfoide aguda | Anticorpos terapêuticos

Resumo

Uma das principais falhas no tratamento da leucemia linfoide aguda (LLA) é o processo de recidiva, em que células leucêmicas resistentes à quimioterapia não respondem ao tratamento. Atualmente, novas abordagens terapêuticas têm sido incorporadas aos tratamentos das leucemias, contribuído para um significante progresso na cura dessas malignidades. Terapias direcionadas, como o uso de anticorpos monoclonais (AcM), oferecem vantagens em relação aos métodos convencionais e em combinação com quimioterapia ou radioterapia podem contribuir para uma significante melhora no tratamento de diversas malignidades. Um dos subgrupos de LLA-B, a leucemia Filadélfia like ("Ph like") ocorre em cerca de 10% das crianças, e estão relacionados com altos índices de recidivas pós tratamento. Um método utilizado na identificação das LLA ph-like por qRT-PCR, utiliza 15 genes marcadores, entre os quais o NT5E. O NT5E codifica a enzima CD73, uma ecto-5'-nucleotidase, que possui a capacidade de hidrolisar adenosina monofosfato (AMP) extracelular em adenosina, um potente imunossupressor. Diante disso, a CD73 se mostra um excelente alvo para o desenvolvimento de imunoterapias específicas contra diversos tipos de cânceres, além da LLA. Neste projeto propomos obter um anticorpo anti-CD73 quimérico a partir de um anticorpo murino já existente em nosso laboratório. Este anticorpo quimérico é obtido pela fusão da região variável murina (VH e VL) do nosso anticorpo à região constante humana (CH e CL) da imunoglobulina IgG1, que está clonada em plasmídeo pUC19. Se houver tempo, propomos verificar o potencial terapêutico deste anticorpo em camundongos imunodeficientes (NSG) enxertados com a linhagem celular Daoy. Dada a associação de CD73 com outros tumores, o anticorpo aqui desenvolvido poderá ser testado futuramente em outras malignidades como agente modulador do microambiente tumoral.