Ativação de RAS/MEK/ERK na leucemia linfoide aguda desencadeada pelo IL7R mutante

• Processo: 20/11380-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: Juliana Ronchi Corrêa
• Supervisor: João Pedro Taborda Barata
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universidade de Lisboa, Portugal
• Vinculado à bolsa: 17/02400-7 - Estabelecimento de um modelo animal de leucemia linfóide aguda B-derivada com mutação oncogênica do IL7R, BP.DR
• Assunto(s): Oncologia Transdução de sinais Fatores de transcrição STAT
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Erk | Il7R | Jak | Leucemogênese | Lla-B | Mek | Ras | Stat | Transdução de sinal | Oncologia

Resumo

O IL7R mutante ativa 3 vias principais na leucemia linfoide aguda (LLA): JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e RAS/MEK/ERK. A ativação de RAS/MEK/ERK, entretanto, ainda não foi bem caracterizada. Mutações em RAS/MEK/ERK são recorrentes nas LLA de humanos (7/15 casos de LLA com mutações no IL7R também possuem mutações em genes da via RAS/MEK/ERK) e nas LLA do modelo murino do IL7RCPT mutante. Isto sugere colaboração da via RAS/MEK/ERK e do IL7R/JAK/STAT para o desenvolvimento de LLA. O uso combinado de inibidores de RAS e PI3K tem efeito sinérgico contra a LLA portadora de mutações oncogênicas em IL7R ou JAK. Neste projeto pretendemos caracterizar o mecanismo de ativação de RAS/MEK/ERK pelo IL7R mutante. Mutagênese sítio dirigida do receptor IL7R e ensaios de co-imunoprecipitação serão usados para identificar a participação dos resíduos Y449, JAK1, PI3K e SHC de IL7R na ativação de RAS pelo IL7R mutante e selvagem. O inibidor de RAS/MEK/ERK será testado in vivo contra diferentes LLA murinas, isoladamente ou em combinação com outros agentes, para avaliar seu uso potencial na terapia de LLA. (AU)