Estudo estrutural e da inibição por beta-lactâmicos das LD-transpeptidases de Mycobacterium leprae

• Processo: 20/13103-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: Danilo Pavão e Pavão
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biofísica beta-Lactamas Antibióticos Peptidil transferases Mycobacterium leprae Hanseníase Doenças negligenciadas Bioquímica de proteínas L,D-transpeptidases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antibióticos beta-lactâmicos | Biofísica | Biologia Estrutural | Hanseníase | LD-transpeptidase | Mycobacterium leprae | biofísica e bioquímica de proteínas

Resumo

Hanseníase é uma doença infecciosas crônica, causada por Mycobacterium leprae ou bacilo de Hansen, que afeta o tecido cutâneo e nervos periféricos, podendo levar à incapacidade física dos pacientes. O Brasil figura-se como o segundo país em número de casos para esta doença, que também apresenta forte associação com baixos índices de desenvolvimento humano. Apesar de apresentar tratamento, hanseníase requer um uso prolongado de antibióticos, aproximadamente 6 meses, que apresentam diversos efeitos colaterais e, portanto, baixa adesão dos pacientes, favorecendo o surgimento de cepas resistentes. Devido às dificuldades em se trabalhar com bacilo de Hansen, pelo o seu crescimento lento e a ausência de condições de cultivo, associado à sua forte relação com a pobreza, Hanseníase é considerada uma doença negligenciada. A patofisiologia da Hanseníase ainda é pouco entendida e também há um limitado número de trabalhos com o intuito de desenvolvimento de novas terapias para o seu tratamento, particularmente aquelas que possam apresentar regimes mais curtos e com menos efeitos colaterais. Neste contexto, não há informações sobre os efeitos de várias classes de antibióticos ²-lactâmicos sobre a viabilidade do bacilo. Da mesma maneira há ausência de estudos sobre as transpeptidases envolvidas na formação da peptidoglicano desta bactéria, particularmente as LD-transpeptidases, que realizam as ligações cruzadas tipo 33, que é a forma predominantes na sua parede celular. Neste projeto, pretendemos realizar uma completa caracterização biofísica e bioquímica das 4 LD-transpeptidases encontradas no genoma de M. leprae. Pretendemos resolver as estruturas tridimensionais para estas enzimas na sua forma apo ou na presença de ligantes e realizar a identificação daqueles ²-lactâmicos que apresentam as mais altas afinidades e taxas de inibições para estas enzimas. Também pretendemos calcular as constantes bioquímicas para um ²-lactâmico hidrolisável (nitrocefina) e constantes de inibição para os ²-lactâmicos mais promissores. Esse estudo, pode assim, abrir perspectiva para a identificação daqueles ²-lactâmicos que possam apresentar maior potencial de serem utilizados como fármacos alternativos para o tratamento desta doença e, portanto, contribuir para melhoria da qualidade de vida dos pacientes. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; PAVA E PAVAO, DANILO; BARROSO, VINICIUS DE MORAIS; MESQUITA, NATHALYA CRISTINA DE MORAES ROSO; BRAGA, SAULO FEHELBERG PINTO; OLIVA, GLAUCIUS; FERREIRA, RAFAELA SALGADO; ISHIDA, KELLY; DIAS, MARCIO VINICIUS BERTACINE. Integration of biophysical and biological approaches to validate fragment-like compounds targeting L,D-transpeptidases from Mycobacterium tuberculosis. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 142, p. 11-pg., 2023-11-07. (18/11612-0, 23/01046-6, 20/13103-6, 21/01279-5)