O impacto do gene FOXG1 durante o neurodesenvolvimento humano

• Processo: 20/02588-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 10 de janeiro de 2022
• Data de Término da vigência: 24 de dezembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: João Bosco Pesquero
• Beneficiário: Lauro Thiago Turaça
• Supervisor: Alysson Renato Muotri
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 19/13637-3 - Análises farmacológicas em cardiomiócitos derivados de iPSC de pacientes com Doença de Fabry, BP.PD
• Assunto(s): Transtorno autístico Células-tronco Neurodesenvolvimento Organoides Neurologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autismo | Células tronco | Foxg1 | neurodesenvolvimento | Organóides | Neurologia, biologia molecular, células tronco

Resumo

O transtorno do espectro autista (TEA) é um distúrbio complexo do desenvolvimento neurológico, nas quais diferentes combinações de mutações genéticas podem contribuir para o fenótipo. Diante da extensa heterogeneidade genética e a falta de modelos celulares humanos, ainda é um grande desafio elucidar a complexidade desses distúrbios. Entretanto, a utilização de células somáticas reprogramadas de pacientes (induced pluripotent stem cells - iPSCs), para obtenção de neurônios humanos, tem trazido uma nova perspectiva sobre a compreensão do TEA. Recentemente, através dessa tecnologia verificamos em uma coorte de 8 pacientes com macroencefalia, uma superexpressão do fator de transcrição FOXG1, o qual é responsável pela superprodução de neurônios GABAérgicos. Além disso, a expressão alterada dos módulos da rede de genes e FOXG1 está positivamente correlacionada com a gravidade dos sintomas. Nesse trabalho, propomos gerar organoides de iPSCs, a fim de obter células progenitoras neurais e neurônios de indivíduos com TEA, carreando alguns tipos de alterações moleculares no gene FOXG1. Para isso, serão utilizadas células de pacientes com TEA, apresentando macroencefalia, além de células editadas através da técnica CRISP/CAS9. Com o cultivo de células neurais tridimensionais será verificado o papel do gene FOXG1 em organoides funcionais do cérebro humano, e uma possível correlação genótipo-fenótipo. Finalmente, espera-se que o modelo organoide cerebral desenvolvido se torne uma ferramenta valiosa para testes terapêuticos, desde a triagem de medicamentos até estratégias mediadas por vetores virais, como terapia genética ou edição de genoma. (AU)