Avaliação das alterações metabólicas em células humanas de pacientes com Tricotiodistrofia com deficiência no reparo por excisão de nucleotídeos

• Processo: 22/02400-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Vitória Rezende Goll
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/19435-3 - Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg), AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/13690-4 - Desenvolvimento de organoides e células progenitoras neurais para o estudo da tricotiodistrofia com mutação em XPD, BE.EP.IC
• Assunto(s): Envelhecimento Reparo do DNA Estresse oxidativo Nucleotídeos Piruvatos Fotossensibilidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Envelhecimento | Mutagênese | Ner | piruvato | reparo de DNA | Tricotiodistrofia | Reparo de DNA

Resumo

A molécula de DNA está sujeita a lesões por agentes exógenos e endógenos, sendo a via de Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) um dos mecanismos da célula para reparar algumas dessas lesões e manter a integridade genômica. Essa via depende do complexo TFIIH, o qual atua na abertura da fita onde está a lesão e está envolvido tanto no reparo de DNA quanto na transcrição. Entre as proteínas que compõem esse complexo estão as helicases XPD e XPB. Mutações no gene ERCC2/XPD que codifica uma dessas helicases podem levar a algumas patologias como Xeroderma Pigmentosum (XP), Tricotiodistrofia (TTD), entre outros fenótipos clínicos. Características clínicas de pacientes com TTD incluem cabelo quebradiço, ictiose, fotossensibilidade, anormalidades neurológicas (como deficiência intelectual), fertilidade diminuída, baixa estatura e envelhecimento precoce. O envelhecimento prematuro está muito relacionado a problemas de transcrição, e entre os principais suspeitos de provocar lesões que causam deficiência de transcrição estão as espécies reativas de oxigênio (ROS). Algumas lesões causadas por estresse oxidativo podem ser reparadas por NER, e células com mutações em XPD apresentam mais susceptibilidade aos efeitos deletérios desse tipo de lesão. A sensibilidade ao estresse oxidativo e os indícios já descritos da presença de XPD nas mitocôndrias são evidências que apontam para uma possível, e até o momento não descrita, disfunção mitocondrial nessa síndrome, assim como ocorre em outras patologias com fenótipos semelhantes de neurodegeneração e envelhecimento precoce. Nesse contexto, devido ao papel de moléculas de piruvato no metabolismo celular tanto por seu papel antioxidante, quanto pela importância na regulação do metabolismo energético das células, propomos avaliar se a suplementação com esse componente pode alterar os fenótipos deletérios observados em células TTD. A partir de estudos que utilizam piruvato sódico como tratamento de mitocondriopatias, propomos estudar a hipótese de que as células de indivíduos com TTD com mutação no gene ERCC2/XPD apresentam alterações metabólicas devido a disfunções mitocondriais e que esse fenótipo deletério pode ser modificado pelo tratamento com suplementação do meio de cultivo com piruvato sódico.(AU)