Inflamação materna como fator de risco para o desenvolvimento de fissura lábio-palatina em indivíduos com perda de função do gene CDH1

• Processo: 22/07972-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Diogo Andrade Nani
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Assunto(s): Biologia do desenvolvimento Caderinas Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia do Desenvolvimento | Cdh1 | E-Caderina | Fissura labio-palatina | Inflamação | Malformação craniofacial | Malformações craniofaciais

Resumo

A fissura lábio-palatina (FL/P) é uma malformação craniofacial que consiste na descontinuidade de tecido palatal e/ou labial e de herança multifatorial. Fatores ambientais como tabagismo, consumo de bebida alcoólica e inflamação são relacionados ao seu desenvolvimento, bem como fatores genéticos (variantes comuns e raras). Recentemente, nosso grupo observou que variantes patogênicas de perda de função do CDH1, gene responsável por codificar as E-caderinas, segregam em famílias com casos de fissura lábio palatina (FL/P) não sindrômica com penetrância incompleta, isto é, nem todo indivíduo que possui variante patogênica de CDH1 desenvolve FL/P. Foi encontrado também que quanto maior a hipermetilação do promotor de CDH1, maior a chance de ocorrência de FL/P. Interessantemente, na literatura já está bem estabelecido que variantes patogênicas neste gene e a hipermetilação do seu promotor estão associados a casos de câncer gástrico difuso hereditário. Além disso, sabe-se que fatores pró-inflamatórios são capazes de induzir a hipermetilação de CDH1 e, consequentemente, diminuir a expressão de E-caderina. A E-caderina é uma proteína fundamental no estabelecimento de junções de aderência célula-célula, necessária à fusão de lâminas palatinas, e também tem papel sinalizador no desenvolvimento craniofacial. Dado o exposto, a principal hipótese do projeto é de que a inflamação materna é um fator de risco ao desenvolvimento de FL/P em indivíduos com perda de função para CDH1. Para isto, propomos investigar funcionalmente o papel de cdh1 e da inflamação materna no desenvolvimento de FL/P. Com este projeto, pretendemos contribuir para um maior entendimento dos fatores genéticos e ambientais que levam ao desenvolvimento de FL/P, conhecimento que poderão ser importantes para o desenvolvimento de políticas públicas visando a prevenção de novos casos.