Investigação da osteogênese, condrogênese e ensaios de resgate de fenótipo com modelos de cultura 3D para a síndrome de Treacher Collins

• Processo: 22/14419-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Gabriella Shih Ping Hsia
• Supervisor: Warren Grayson
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Johns Hopkins University (JHU), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/21706-2 - Síndrome de Treacher Collins: mecanismos responsáveis pela variabilidade clínica e em busca de moléculas para resgatar o fenótipo, BP.DD
• Assunto(s): Genética médica Condrogênese Osteogênese Disostose mandibulofacial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Condrogênese | Cultivo 3D | osteogênese | Resgate de fenótipo | Síndrome de Treacher Collins | Genética Humana e Médica

Resumo

Cerca de um terço de todos os defeitos congênitos envolvem malformações craniofaciais. Essas malformações geralmente surgem como resultado de distúrbios nas células de crista neural (NCCs) durante o desenvolvimento embrionário. A síndrome de Treacher Collins (TCS) é uma doença congênita rara e caracterizada principalmente por malformações craniofaciais. Até o momento, não existem tratamentos efetivos para a TCS, sobretudo para os casos mais graves. A maioria dos casos de TCS (~93%) é causado por mutações patogênicas no gene TCOF1, levando a distúrbios na biogênese ribossomal e/ou no reparo de dano no DNAr. Esse comprometimento, aliado ao estresse oxidativo que é gerado como consequência da presença de altos níveis de espécies reativas de oxigênio, levam à apoptose das células que residem na borda de placa neural, comprometendo assim, a migração das NCCs e resultando nas malformações craniofaciais. Esses mecanismos e distúrbios ocorrem durante os estágios iniciais da embriogênese em TCS e estão estabelecidos na literatura. Entretanto, pouco se sabe sobre o impacto da haploinsuficiência de TCOF1 em estágios mais tardios do desenvolvimento embrionário em TCS, como durante a formação de ossos e cartilagem craniofaciais. Dado que a manutenção do estado redox e a biogênese ribossomal são essenciais para a osteogênese e condrogênese, é importante avaliar esses processos em TCS. Nossos resultados preliminares utilizando culturas 2D indicam que a osteogênese e condrogênese em TCS estão alteradas, mas é necessária uma avaliação mais aprofundada. Dessa forma, propomos aqui avaliar a osteogênese e condrogênese em TCS utilizando modelos de cultura 3D, uma vez que eles mimetizam a biologia in vivo de forma mais fidedigna do que culturas 2D. Além disso, com esse modelo de cultura 3D, será possível realizar ensaios de resgate de fenótipo. A compreensão desses mecanismos e a avaliação de diferentes moléculas para o resgate do fenótipo utilizando esse modelo para a TCS, contribuirão para o desenvolvimento futuro de melhores tratamentos para pacientes com a síndrome que poderão ser aplicados durante as cirurgias reconstrutivas e ajudar na regeneração dos ossos e cartilagem craniofaciais. (AU)