Impacto da proteina prion na resistência a temozolomida mediada por HIF1± em células tronco de glioma.

• Processo: 23/04293-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Lucas Felipe Fernandes Bittencourt
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/15557-4 - Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma, AP.JP2
• Assunto(s): Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cellular prion protein | Glioma stem cells | heat shock organizing protein | heatsh | Hif1± | Temozolomide | Oncologia

Resumo

Dentre os tipos de tumores cerebrais, o glioblastoma multiforme (GBM) é o mais agressivo e letal. Sua iniciação e manutenção ocorre principalmente via células-tronco de glioblastoma (GSCs), que além de contribuem para a progressão tumoral, ainda modulam a resistência à terapia. Na terapia contra o GBM, a temozolomida (TMZ) - um agente alquilante eficaz e amplamente utilizado no tratamento (TMZ) enfrenta comumente problemas com de resistência. Um dos mecanismos de resistência à TMZ envolve a modulação da expressão de MGMT pelo Fator Induzido por Hipóxia -1 alpha (HIF1±), que é uma molécula altamente expressa nos nichos das GSCs e que entre outras ações, promove a sobrevivência celular através do aumento da expressão de proteínas anti-apoptóticas. Nosso grupo reportou recentemente que o bloqueio da interação entre a Proteína Príon Celular (PrPC) e um de seus principais ligantes, a Proteína Organizadora de Choque Térmico (HOP) com o peptídeo HOP (HOP230-245) é capaz de inibir renovação das GSCs em seus nichos e afeta o crescimento da massa tumoral in vivo. Com o silenciamento da expressão de PrPC em GSCs, observamos que houve uma diminuição na expressão de marcadores de células-tronco, renovação e tumorigênese. O peptídeo PrPC que imita o sítio de ligação da HOP (PrPC106-126) é capaz de elevar a expressão de HIF1±, conferindo a estas células uma proteção contra a morte celular. Baseados nos dados apresentados, este estudo tem como objetivo principal, identificar a participação de PrPC na resistência à TMZ, mediada por HIF1± nas GSCs. Também, queremos avaliar o potencial do peptídeo HOP230-245 na sensibilização à TMZ nas GSCs. Resultados preliminares obtidos utilizando linhagens de glioblastoma enriquecidas com células-tronco sugerem que o tratamento com HOP230-245 associado à TMZ sensibiliza as células tumorais e eleva a taxa de morte celular em comparação com apenas TMZ ou o peptídeo sozinho. Por fim, busca estratégias terapêuticas combinadas direcionadas às GSCs visando a melhora da eficácia dos tratamentos deste tumor incurável.