Estabelecer modelos organoides derivados de pacientes para estudo pré-clínico e interação do câncer de próstata (PCa) com o microambiente tumoral (TME)

• Processo: 24/05784-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Jeremy Andrew Squire
• Beneficiário: Nilton José dos Santos
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/15011-4 - Análise transcriptômica de célula única e caracterização in vitro das causas moleculares da falha da imunoterapia no câncer de próstata avançado, AP.TEM
• Assunto(s): Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Androgen deprivation therapy | Castrate Resistant Prostate cancer | drug-resistance | immune evasion | Organoids | Tumor microenvironment | Oncologia

Resumo

O câncer de próstata (CaP) é o tumor maligno mais comumente diagnosticado em homens e a segunda principal causa de mortalidade relacionada ao câncer. Apesar da elevada sobrevivência a longo prazo no cancro da próstata localizado, a doença metastática permanece em grande parte incurável, mesmo após terapia multimodal intensiva. Mesmo com a imunoterapia, que melhorou a sobrevivência dos pacientes em muitos tipos de cancro, os resultados do CaP têm sido decepcionantes. A letalidade do CaP avançado é impulsionada pela falta de regimes terapêuticos capazes de gerar respostas duradouras no cenário de extrema heterogeneidade tumoral nos níveis genético e biológico celular. Nossa hipótese é que a perda de PTEN induz alterações transcricionais e a jusante no CaP metastático que ativam tanto a via PI3K-mTOR clássica de promoção de tumor quanto um microambiente tumoral associado à evasão imunológica. Assim, a perda de PTEN seria uma das principais razões para o fracasso da imunoterapia no CaP metastático.Nossa compreensão limitada do que impulsiona o comportamento agressivo do CaP avançado e quais vias moleculares estão por trás de sua falha em responder a várias terapias medicamentosas ressalta a necessidade de estudar tumores in vitro para que terapias mais eficazes possam ser avaliadas. Os organoides tumorais tornaram-se um modelo tão forte porque permitem que as células cancerígenas derivadas do paciente formem estruturas 3D em cultura que imitam fielmente a arquitetura do tumor. Os organoides tumorais mantêm interações célula-célula e célula-matriz, heterogeneidade intra e intertumoral que facilita gradientes apropriados de concentração de oxigênio, nutrientes e medicamentos que refletem de perto as condições in vivo. Esta nova abordagem in vitro permite a reconstrução do microambiente tumoral, emergindo assim como uma das formas mais fisiologicamente relevantes para ensaios funcionais. O objetivo deste projeto é estabelecer os sistemas modelo organoides de CaP avançados, que nos permitirão abordar a biologia das células cancerígenas da próstata no que diz respeito a i) mecanismos moleculares de resistência aos medicamentos e ii) interação com o microambiente tumoral a nível individual, assim abrindo caminho para a medicina personalizada.