Sequenciamento completo do exoma para investigação de novas causas genéticas do hiperaldosteronismo primário causado por hiperplasia adrenal bilateral

• Processo: 25/06660-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Madson Queiroz Almeida
• Beneficiário: Débora Kristina Alves Fernandes
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/15873-6 - Investigação de novos aspectos genéticos, clínicos e anatomopatológicos da hipertensão arterial de origem endócrina, AP.TEM
• Assunto(s): Genética Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: genética | hiperaldosteronismo primário | hiperplasia adrenal bilateral | Wes | Endocrinologia

Resumo

O hiperaldosteronismo primário (HP) é a forma mais comum de hipertensão arterial endócrina, com prevalência estimada de aproximadamente 4% em hipertensos atendidos em serviços de atenção primária e de 10% em pacientes referenciados a hospitais terciários. As causas mais frequentes de HP são a hiperplasia adrenal bilateral (HB) e os aldosteronomas. Consideráveis avanços na elucidação da patogênese do HP foram realizados no decorrer da última década. Variantes patogênicas (VP) somáticas nos genes KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3 e CTNNB1 foram descritas em aldosteronomas. Entre as formas familiais de HP, VPs germinativas no KCNJ5, CACNA1D, CACNA1H e CLCN2 foram identificadas em indivíduos com diagnóstico precoce de HP. A maioria dos casos de HP causado por HB, entretanto, permanece sem etiologia genética definida. Recentemente realizamos o sequenciamento completo do exoma de 11 pacientes com HP causado por HB. Variantes germinativas raras foram identificadas nos genes das fosfodiesterases 2A (PDE2A) e 3B (PDE3B) em 3 de 11 deles. Adicionalmente, a PDE2A foi um marcador da zona glomerulosa e das áreas hiperplásicas produtoras de aldosterona. Os estudos funcionais das variantes da PDE2A e PDE3B suportam o envolvimento destes genes na patogênese da HB produtora de aldosterona. O objetivo principal do projeto é investigar novas etiologias genéticas para o HP causado por HB, sendo aqueles específicos: 1) Realizar o sequenciamento completo do exoma (DNA germinativo) de uma coorte expandida composta por 30 pacientes com HP causado por HB sem VPs germinativas em genes previamente associados ao fenótipo; 2) Correlacionar os achados moleculares com os dados clínicos e evolutivos; 3) Estudar funcionalmente (in vitro) às variantes alélicas raras e potencialmente patogênicas identificadas em novos genes candidatos.