Síntese e avaliação da atividade nicotínica de novos derivados da anatoxina-a

• Processo: 09/03091-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2009
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2010
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Ernani Pinto Junior
• Beneficiário: Sidnei Moura e Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Modelagem molecular Cianobactérias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ação neurotoxica | ação nicotinica | anatoxina-a | cianobactéria | derivados de anatoxina-a | Modelagem molecular | Síntese Orgânica e Toxicologia

Resumo

A proposta principal deste projeto de Pós-Doutoramento é a síntese de anatoxina-a e análogos dessa toxina para avaliação de sua ação como agonistas nicotínicos. A anatoxina-a é produzida por algumas espécies de cianobactérias presentes em florações desses organismos em ambiente aquático de água doce.O fenômeno das florações de cianobactérias tóxicas é bem estudado e vários países são afetados pelo problema. Na Europa e em diversos países incluindo o Brasil há legislação específica para o monitoramento de cianobactérias e possíveis toxinas produzidas por essas espécies (cianotoxinas). O mais importante e trágico acidente ocorrido com cianotoxinas foi na cidade de Caruaru-PE. Alguns pacientes que realizavam hemodiálise no Hospital de Caruaru foram intoxicados pela água oriunda de um açude afetado por floração de cianobactérias e foram detectadas algumas variantes de microcistinas e cilindrospermopsina (exemplos de cianotoxinas).Por outro lado, há um grande interesse da indústria farmacêutica por moléculas agonistas, antagonistas ou agonistas parciais, que tenham ação colinérgica seletiva. Alguns princípios ativos e produtos de síntese orgânica da classe dos alcalóides, incluindo a anatoxina-a, vêm sendo muito estudados e testados em protocolos para se determinar mecanismos de ação colinérgica. De fato, há no mercado um exemplo, a Vareneclina (Chantix®) produzida pela Pfizer©, que foi recentemente liberada pelo FDA para o tratamento do tabagismo e que possui ação colinérgica.A anatoxina-a é um potente agonista nicotínico não-seletivo e irreversível. O nosso projeto envolve, além da síntese dessa importante toxina, a produção de alguns variantes estruturais por meio de síntese orgânica visando à obtenção de moléculas com atividade nicotínica seletiva e que possam ter aplicações farmacológicas.Para atingirmos esses objetivos indicamos uma possível rota sintética para a produção alguns análogos de anatoxina-a. Por meio de colaborações com outros grupos da FCF-USP e UNICAMP, UNIPAMPA e UNICENTRO - Paraná, que auxiliarão na avaliação prévia e ensaios para se determinar a atividade biológica, pretendemos avaliar a atividade in vitro desses compostos na junção neuromuscular. Protocolos para se avaliar a toxicidade dos análogos de anatoxina-a em culturas de neurônios e estudos de modelagem molecular (correlação entre a estrutura e atividade) também são parte do projeto.