Análise molecular e funcional dos efeitos do antagonismo dos receptores beta-adrenérgicos nas alterações vasculares de camundongos obesos

Autor(es)

Nathalia Santos da Silva

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2016-08-26

Membros da banca

Maria Andréia Delbin; Fabíola Zakia Mónica

• Orientador: Ana Paula Couto Davel; Everardo Magalhães Carneiro

Resumo

Dados prévios da literatura demonstram que a hiperativação do receptor ß-adrenérgico (ß-AR) pode ser um mecanismo de indução de injúria vascular. Neste estudo levantamos a hipótese de que o bloqueio da hiperatividade ß-AR utilizando um ß-bloqueador não seletivo, o propranolol, restauraria a função endotelial na obesidade por melhorar a vasodilatação dependente de óxido nítrico (NO) e reduzir marcadores inflamatórios. Camundongos C57BL/6/JUnib (2 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (C) ou dieta hiperlipídica (DH) durante 8 semanas e concomitantemente tratados com veículo (água) ou propranolol (P) (10 mg/kg/dia v.o.). A DH aumentou o peso corporal, não modificado pelo propranolol. A frequência cardíaca foi reduzida nos grupos CP e DHP em comparação aos grupos C e DH. A pressão arterial sistólica aumentou nas duas últimas semanas de tratamento no grupo DH em relação ao C, o que foi prevenido no grupo DHP. Não houve diferença entre os grupos nos valores de glicemia de jejum, colesterol total, triglicérides, adiponectina e glucagon séricos. A leptinemia e a insulinemia foram aumentadas no grupo DH sendo que o propranolol foi capaz de normalizar a insulinemia, mas não os níveis circulantes de leptina no grupo DHP. Em segmentos isolados de aorta torácica (anéis de 2 mm de comprimento) as respostas relaxantes à acetilcolina (ACh), insulina, nitroprussiato de sódio (NPS), isoproterenol (ISO) e glucagon foram analisadas. O relaxamento à ACh e à insulina foi prejudicado nos anéis de aorta do grupo DH, o propranolol preveniu essas alterações, e a incubação com o inibidor não seletivo da NO sintase L-NAME aboliu esta diferença. A resposta relaxante ao NPS, ISO e ao glucagon foi similar entre os grupos. A produção de NO avaliada pela quantificação da fluorescência emitida pela sonda 4,5-diaminofluoresceína diacetato (DAF-2A) foi reduzida no grupo DH, o que foi prevenido no DHP. A fosforilação (p) da Ser473Akt e da Ser1177eNOS foi diminuída no grupo DH, enquanto a expressão de Ser307p-IRS-1 e Thr202/Tyr204p-ERK1/2 foi aumentada; o propranolol normalizou estes parâmetros no grupo DHP. A fosforilação da proteína inibidora do fator nuclear kB (NF-kB) (Ser32p-IkB-'alfa') foi aumentada no grupo DH, enquanto houve aumento da expressão total do IkB-'alfa' e da eNOS no grupo DHP. A expressão proteica da interleucina(IL)-6 foi elevada no grupo DH, e normalizada no DHP. Portanto, o tratamento com propranolol 1) apresentou efeito anti-hipertensivo, 2) aumentou a produção de NO e a resposta vasodilatadora dependente do endotélio, 3) melhorou a sensibilidade à insulina e sua sinalização vascular, e 4) atenuou a expressão de marcadores inflamatórios em camundongos com obesidade induzida por DH. Estes efeitos foram independentes de alterações no peso corporal, sugerindo um potencial terapêutico para o propranolol nas complicações vasculares associadas à obesidade (AU)

• Processo FAPESP: 15/00074-0 - Análise molecular e funcional dos efeitos do antagonismo dos receptores beta-adrenérgicos nas alterações vasculares de camundongos obesos
• Beneficiário: Nathalia Santos da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado