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LIF e CCBP2 participam da regulação hipotalâmica da homeostase energética em camundongos

Texto completo
Autor(es):
Milena Fioravante
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Orientador: Lício Augusto Velloso
Resumo

A obesidade tornou-se um fenômeno de magnitude epidêmica e populações de muitas regiões do planeta estão enfrentando o aumento da prevalência de varias doenças associadas ao excesso de peso, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica, diabetes mellitus tipo 2, além de alguns tipos de câncer. O excesso de peso resulta essencialmente do desequilíbrio entre ingestão calórica e gasto de energia que compreende o metabolismo basal, a atividade física, e a termogênese adaptativa induzida pela dieta ou pelo frio. No entanto, existem mecanismos metabólicos diversos e complexos que estão envolvidos no controle do peso corporal, e que são na sua maioria, controlados pelo sistema nervoso central. Estudos demonstraram que a obesidade induzida experimentalmente pelo consumo de dieta hiperlipídica é acompanhada da instalação de um processo inflamatório no hipotálamo que leva a resistência a hormônios anorexigênicos como leptina e insulina, e finalmente a uma regulação defeituosa da ingestão alimentar e do gasto energético. Por serem expressas especialmente durante a resposta imune, as quimiocinas estão envolvidas com o processo de inflamação hipotalâmica que é observado já nas primeiras 24 horas de exposição à dieta rica em gordura saturada. Várias quimiocinas atuam no recrutamento de células monocíticas com perfil fenotípico inflamatório. A identificação de fatores inflamatórios que desempenham papel importante no recrutamento de monócitos da periferia pode contribuir para que se obtenham avanços na compreensão dos mecanismos patofisiológicos que levam a obesidade. Assim, o presente estudo teve por objetivo geral avaliar a expressão de quimiocinas durante as primeiras etapas da instalação da inflamação hipotalâmica na obesidade experimental induzida por dieta rica em gordura saturada. Na primeira etapa do estudo, identificamos por meio de um PCR-array, duas quimiocinas, LIF e CCBP2, potencialmente envolvidas na regulação da resposta inflamatória hipotalâmica. Após essa identificação, observamos que animais resistentes à obesidade (OR) alimentados com dieta hiperlipídica apresentam maior expressão gênica da quimiocina LIF. Foram então realizados experimentos de inibição de LIF em animais OR através de imunoneutralização proteica realizada por microinjeção de anticorpo anti-LIF no hipotálamo. Sob inibição do LIF hipotalâmico camundongos OR apresentaram aumento significativo de peso e menor tolerância oral à glicose, assemelhando-se fenotipicamente e metabolicamente aos animais propensos à obesidade (OP). Os animais OR tratados com anti-LIF apresentaram ainda menor atividade espontânea e aumento significativo na expressão gênica das citocinas pró-inflamatórias no hipotálamo após um dia de dieta hiperlipídica. Com relação a CCBP2, realizamos quantificação por PCR em tempo real em camundongos OR e OP e observamos uma menor expressão gênica apenas nos animais OP. Construímos então um lentivírus para superexpressão de CCBP2 no hipotálamo dos camundongos OP. A infecção lentiviral resultou no aumento de CCBP2 no hipotálamo e foi acompanhada de uma redução significativa das citocinas inflamatórias em animais alimentados por 15 com dieta hiperlipídica. O aumento da expressão hipotalâmica da CCBP2 não resultou em modificação do peso, porem melhorou a tolerância à glicose quando comparado aos seus controles (AU)

Processo FAPESP: 12/20115-4 - Expressão de quimiocinas durante o processo inflamatório hipotalâmico na obesidade experimental induzida por dieta hiperlipídica
Beneficiário:Milena Fioravante de Camargo
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado