Ação antiangiogênica do Nintedanibe em células tumorais prostáticas e na próstata de camundongos transgênicos para o adenocarcinoma (TRAMP) em diferentes estágios de desenvolvimento do tumor

Autor(es)

Raquel Frenedoso Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2018-05-25

Membros da banca

Valéria Helena Alves Cagnon; Murilo Vieira Geraldo; Odair Aguiar Junior; Rejane Maira Góes; Adriana Fogagnolo Maurício

• Orientador: Valéria Helena Alves Cagnon

Resumo

O câncer de próstata tem sido amplamente estudado devido ao grande número de indivíduos afetados por esse tipo de injúria, em adição à complexidade do desenvolvimento do órgão considerando a importante interação epitélio-estromal como fator principal pelas alterações prostáticas. Especial atenção tem sido dada ao estudo de inibidores das vias de FGF e VEGF como o Nintedanibe, um composto capaz de reduzir a angiogênese, prevenir a proliferação celular e diminuir o volume tumoral, usado na prevenção, intervenção e regressão do câncer de próstata. Uma vez que não há cura direta através de agentes químicos para o câncer de próstata em estágio avançado, ou mesmo terapias efetivas para o tratamento, torna-se necessário priorizar novos estudos com modelos animais que mimetizem a doença em homens. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a ação antiproliferativa do Nintedanibe em nove linhagens tumorais derivadas de diferentes tecidos, além de avaliação de proliferação e ciclo celular, motilidade, invasividade e capacidade clonogênica, bem como análise de perfil proteico e expressão gênica de células tumorais prostáticas humanas submetidas à droga. A ação antiproliferativa da droga foi avaliada também em modelo xenográfico para câncer de próstata, utilizando-se inoculação de células PC3 em camundongos nude; posteriormente, os tumores foram submetidos à análise imuno-histoquímica e de perfil proteico. Além disso, camundongos transgênicos para o adenocarcinoma de próstata (TRAMP) foram tratados com Nintedanibe (10mg/Kg/dia) em diferentes estágios do desenvolvimento tumoral, isto é, lesões malignas em estágios inicial (8 semanas), intermediário (12 semanas) e avançado (22 semanas). Após o final de tratamento, o lobo ventral da próstata foi coletado para análise do perfil estrutural e expressão de proteínas relacionadas ao desenvolvimento e progressão do câncer como receptores hormonais AR e ERalfa, FGF-2, FGF-7, FGFR-3, VEGF, VEGFR-1, HIF-1alfa, MMP-9 e vimentina, densidade de microvasos (marcação para CD31), além da avaliação da proliferação e morte celular através da marcação do PCNA e ensaio TUNEL, respectivamente. Ainda, possíveis efeitos tóxicos da droga no fígado, testículos e epidídimos foram avaliados, além de procura de focos metastáticos e ação da droga sobre os mesmos. A exposição de células tumorais prostáticas ao Nintedanibe levou à redução da viabilidade e clonogenicidade celular e do potencial móvel e invasivo, bem como afetou a expressão de moléculas cruciais para a progressão do ciclo celular, levando a uma saída do ciclo em fase G1. Além disso, a droga diminuiu o volume tumoral por interferir na proliferação celular e densidade de microvasos em tumor xenográfico, além de reduzir os níveis de moléculas pró-angiogênicas. Os resultados mostraram ainda, que a administração de Nintedanibe em camundongos TRAMP em período inicial e intermediário do desenvolvimento do carcinoma prostático exerceu efeito protetor na progressão do câncer de próstata, uma vez que atrasou a transformação neoplásica, diminuindo a vascularização tumoral e a imunolocalização e níveis de moléculas cruciais para a tumorigênese. Assim, no presente estudo pré-clínico, concluímos que a terapia antiangiogênica com Nintedanibe foi capaz de atrasar a transformação neoplásica no microambiente prostático, reduzindo a vascularização necessária à tumorigênese, impedindo que o desenvolvimento tumoral avançasse para estágios mais agressivos da doença. A terapia com Nintedanibe é promissora no tratamento do câncer de próstata, visto que no período pelo qual foi administrado não apresentou toxicidade hepática e reprodutiva (AU)

• Processo FAPESP: 13/26677-7 - Resposta tecidual da próstata frente ao tratamento com Nintedanibe em camundongos transgênicos para o adenocarcinoma (TRAMP) em diferentes estágios de desenvolvimento do tumor
• Beneficiário: Raquel Frenedoso da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado