Modulação promovida pelo peptídeo natriurético tipo C sobre a resposta contrátil induzida pela fenilefrina em aorta torácica e artéria mesentérica de resistência isoladas de ratos submetidos ao choque séptico

Autor(es)

Laena Pernomian

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2015-08-14

Membros da banca

Lusiane Maria Bendhack; Michele Mazzaron de Castro; Fernando Morgan de Aguiar Correa; Roger Lyrio dos Santos; Cristina Antoniali Silva

• Orientador: Lusiane Maria Bendhack

Resumo

O choque séptico é uma síndrome inflamatória sistêmica secundária a um processo infeccioso, no qual as disfunções das células endoteliais e do músculo liso vascular contribuem para suprimento sanguíneo insuficiente a órgãos vitais, com consequente hipotensão sistêmica, insuficiência múltipla de órgãos e morte. Em geral, nos pacientes com choque séptico, existe um desequilíbrio dos fatores hemodinâmicos, levando ao baixo débito cardíaco e vasodilatação, além da redução da resposta contrátil aos diferentes agonistas, nos quais a participação do óxido nítrico (NO), de NO-sintases (NOS) e do estresse oxidativo são evidentes. A contribuição do sistema de peptídeos natriuréticos é evidenciada nos pacientes e em animais submetidos à sepse severa ou ao choque séptico. O peptídeo natriurético tipo C (CNP) é um agente vasodilatador que leva ao relaxamento vascular pela produção de GMPc intracelular, NO, hiperpolarização de membrana das células do músculo liso vascular e redução da concentração citosólica de cálcio. O tratamento com antagonista de receptores NPR-A/B tornou os animais menos susceptíveis à sepse, com menor resposta hipotensora, melhora da contração a agonistas e redução do processo inflamatório e NO plasmático. Portanto, a hipótese do presente trabalho é que no modelo de choque séptico induzido por ligação e perfuração cecal (CLP) em ratos, ocorreria menor resposta vasoconstritora ao agonista seletivo 1-adrenérgico Fenilefrina (PE) e este efeito seria atenuado pela inibição da sinalização desencadeada pelo CNP e modulado pelo estresse oxidativo. A sobrevivência dos ratos CLP foi menor do que a observada em ratos controle-operados (Sham). Os parâmetros cardiovasculares foram mais prejudicados nos ratos CLP do que em ratos Sham. A PE apresentou efeito pressórico menor em ratos CLP comparados aos ratos Sham. O CNP induziu efeito hipotensor em ambos os grupos, porém com maior aumento de frequência cardíaca nos ratos CLP. A contração induzida pela PE foi menor em aorta e artéria mesentérica de resistência, isoladas de ratos CLP, cujo efeito foi modulado pelo endotélio vascular. A vasodilatação induzida pelo CNP foi menor em aorta de ratos CLP. Além disso, o CNP apresentou efeito modulador negativo sobre a contração da PE em aortas com ou sem endotélio, mas não em artérias mesentéricas de resistência isoladas de ratos Sham e CLP. A menor resposta contrátil induzida pela PE em aortas de ratos CLP foi aumentada pelo antagonista de receptor NPR-B, pela inibição das enzimas NOS, xantina oxidase e metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) em aortas com endotélio. O efeito modulador negativo do CNP sobre a contração da PE foi revertido pelo antagonista de receptor NPR-B, inibição de NOS, redução da disponibilidade de O2- e pela degradação de H2O2, em ambos os grupos. Além disso, o estresse oxidativo e a concentração citosólica de H2O2 foram maiores no músculo liso vascular de ratos CLP. A expressão protéica de CNP endógeno foi menor no endotélio e maior no músculo liso da aorta de ratos CLP do que de Sham. Porém, a expressão protéica dos receptores 1-adrenérgicos e NPR-B não foram diferentes entre os grupos, mas a expressão protéica do receptor NPR-C foi menor na aorta de ratos CLP. A mobilização de cálcio intracelular foi menor no músculo liso da aorta de ratos CLP e a alta concentração de potássio extracelular não foi suficiente para despolarizar a membrana das células musculares da aorta de ratos CLP. A expressão protéica dos receptores NPR-B e NPR-C não foram diferentes no coração de ratos CLP. Entretanto, o potencial de membrana do ventrículo esquerdo (VE) dos ratos CLP foi menor que aquele de ratos Sham. Além disso, a concentração citosólica de cálcio no VE de ratos CLP foi menor que em ratos Sham, mas a redução de cálcio citoplasmático induzida pelo CNP foi maior no VE de ratos CLP comparada aquela em ratos Sham. Ocorreu disfunção cardíaca nos ratos CLP. No modelo de choque séptico induzido por cirurgia CLP em ratos, a participação do sistema de peptídeos natriuréticos, sobretudo do CNP, contribui para a menor resposta contrátil à fenilefrina e representa potencial via de intervenção na sepse severa e no choque séptico. (AU)

• Processo FAPESP: 11/11205-7 - Modulação promovida pelo peptídeo natriurético tipo C (CNP) sobre a resposta contrátil induzida pela fenilefrina em aorta torácica e artérias mesentéricas de resistência isoladas de ratos submetidos ao choque séptico
• Beneficiário: Laena Pernomian
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado