Funcionalização de compostos N-heterocí­clicos visando a sí­ntese de substâncias bioativas

Autor(es)

Rodolfo Hideki Vicente Nishimura

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2019-07-18

Membros da banca

Giuliano Cesar Clososki; Paulo Marcos Donate; Luiz Alberto Beraldo de Moraes; Dioneia Camilo Rodrigues de Oliveira; Ronaldo Aloise Pilli; Ricardo Samuel Schwab

• Orientador: Giuliano Cesar Clososki

Resumo

Compostos N-heterocíclicos tais como quinolinas, isoquinolinas, quinoxalinas, quinazolinas e quinazolinonas estão presentes em muitos fármacos, produtos naturais, polímeros e corantes. Nesse contexto, o presente trabalho teve como principal objetivo o desenvolvimento de metodologias de metalação, troca halogênio-metal e reações de N-arilação que pudessem ser aplicados na funcionalização de compostos N-heterocíclicos visando a preparação de substâncias bioativas. Inicialmente, investigamos a metalação de algumas quinazolinonas N-protegidas e de duas quinazolinas halogenadas, bem como reações de troca halogênio-metal dos substratos halogenados. Apesar das 4-cloro-2-fenil-6-haloquinazolinas terem possibilitado a eficiente formação dos respectivos derivados organometálicos usando ambas as estratégias, a baixa reatividade demonstrada pelos intermediários frente diversos eletrófilos inviabilizou o uso destas estratégias em outras etapas do trabalho. Como opção, investigamos a aplicação de TMPLi na presença de ZnCl2, uma metodologia recentemente desenvolvida, na funcionalização de quinolinas, isoquinolinas, quinoxalinas e quinazolinas. Esta metodologia foi eficiente na metalação de todos os substratos investigados e proporcionou a formação de 15 produtos isolados em rendimentos de 45-90%. Posteriormente, por meio da N-arilação de 4-cloroquinazolinas, sintetizamos 20 compostos do tipo 4-anilinoquinazolina em rendimentos isolados de 56-90%, as quais foram planejadas por docagem molecular visando a atividade antiproliferativa relacionada à possível interação com a tubulina (sítio da colchicina). Por fim, estudamos a troca halogênio-metal de brometos ou iodetos de heteroarila usando n-BuLi na presença de MgCl2?LiCl em um microrreator de fluxo contínuo. Tais reações demonstraram-se mais rápidas (0,1 - 2,5 s), puderam ser realizadas na maioria das vezes com temperaturas mais amenas (-20 ou 0 °C) e foram mais seletivas quando comparadas as reações em batelada, resultando na formação de 20 produtos em rendimentos variando de 56-95% (AU)

• Processo FAPESP: 15/01466-9 - Funcionalização dirigida de quinazolinas e quinazolinonas visando a síntese de substâncias bioativas
• Beneficiário: Rodolfo Hideki Vicente Nishimura
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado