Estratégias para a inativação de células T regulatórias por silenciamento gênico transcricional de Foxp3 para potencializar a imunidade antitumoral

Autor(es)

Andrea Johanna Manrique Rincón

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2017-12-20

Membros da banca

Marcio Chaim Bajgelman; Margareth Castro Ozelo; José Alexandre Marzagão Barbuto; Raquel Chacon Ruiz Martinez; Welbert de Oliveira Pereira

• Orientador: Marcio Chaim Bajgelman

Resumo

A imunoterapia para câncer desenvolveu-se extraordinariamente na última década, no entanto, apesar destes esforços, ainda existem mecanismos utilizados pelas células tumorais para conseguirem se evadir do sistema imunológico. Biopsias de tumores revelam que o infiltrado de células T regulatórias (Treg) no sítio tumoral correlacionam-se com a progressão de câncer, tendo em vista a sua habilidade de antagonizar a ação de linfócitos efetores. Deste modo, a eliminação específica de Treg pode atuar em sinergia com outras terapias antitumorais. Existem estratégias para a inibição de Treg, entretanto, devido à falta de seletividade, estas abordagens acabam por eliminar também outros linfócitos efetores, podendo assim atuar de forma antagônica a imunidade antitumoral. O fator de transcrição FOXP3, presente quase exclusivamente em Treg, desempenha um papel central associado com a manutenção do fenótipo imunossupressor nestas células. Devido ao fato de FOXP3 ser inacessível a anticorpos, neste trabalho desenvolvemos uma nova estratégia de imunoterapia para inibir as células Treg com base na veiculação de moléculas de RNAi para silenciamento gênico transcricional (TGS) do Foxp3 e, em decorrência, inibir o fenótipo imunossupressor. Escolhemos como alvos alguns sítios CpG em regiões do promotor e do enhancer especificamente desmetilado em Treg (TSDR). Em contraste ao silenciamento pós-transcricional que tem como objetivo a inibição do RNA mensageiro que é constantemente expresso na célula, o sistema TGS tem como alvo o genoma celular, bastando-se uma única molécula para bloquear a expressão gênica de Foxp3. Efetuamos a veiculação das moléculas de TGS-RNAi por meio de uma plataforma de vetores virais que possibilitaram uma prova de conceito, posteriormente aprimorada para uma segunda plataforma baseada em aptâmeros quiméricos que podem apresentar um grande potencial para o desenvolvimento de futuras aplicações clínicas. Adicionalmente, também apresentamos neste trabalho, resultados de um estudo com vacinas antitumorais que atuam na coestimulação de células T e que poderão atuar em sinergia com a depleção de células T regulatórias, para potencializar a resposta imune antitumoral (AU)

• Processo FAPESP: 13/02041-6 - Desenvolvimento de uma estratégia de silenciamento transcricional do fator FoxP3 com alvo de inativar células T regulatórias e potenciar resposta imune antitumoral
• Beneficiário: Andrea Johanna Manrique Rincón
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto