Avaliação da pressão arterial e alterações do sistema renina-angiotensina em um modelo animal de anemia falciforme

Autor(es)

Pâmela Lara de Brito

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2019-01-30

Membros da banca

Nicola Amanda Conran Zorzetto; Margareth Castro Ozelo; Maria Stella Figueiredo

• Orientador: Nicola Amanda Conran Zorzetto

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma doença hematológica hereditária que acomete o gene HBB (subunidade beta da hemoglobina), levando à síntese da hemoglobina anômala S (HbS). Sob baixas concentrações de oxigênio, a HbS polimeriza e a hemácia adota um formato caracteristicamente falcizada. Junto com os processos hemolíticos, estas hemácias, com propriedades químico-físicas alteradas, induzem inflamação vascular e, eventualmente, os processos vaso-oclusivos (VO) que caracterizam a doença. Uma das principais complicações clínicas da AF é a disfunção renal que apresenta altas taxas de morbidade e mortalidade. A falcização constante de hemácias e processos VO na medula renal podem levar à obstrução do fluxo sanguíneo nos vasos retos e isquemia renal. O Sistema Renina-Angiotensina (SRA) regula a formação de angiotensina II (Ang II) em resposta às alterações hemodinâmicas, promovendo vasoconstrição e equilíbrio de fluidos visando normalizar a pressão arterial (PA). A proposta deste estudo foi investigar as alterações no SRA e as alterações renais em modelo de camundongos jovens adultos e adultos com AF. Adicionalmente, objetivamos observar possíveis alterações na PA destes animais, a sua modificação durante a avanço da idade e avaliar uma possível associação entre mudanças da PA com alterações no SRA nestes animais. Por fim, efeitos da terapia com enalapril, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ECA), foram analisados nestes parâmetros. Para isto, foram avaliados camundongos machos quiméricos com AF Berkeley (QBERK) e camundongos machos quiméricos controles C57BL6 (QCON) com idades de 5 meses e 9 meses (correspondente as fases de jovem adulta e adulta, respectivamente). As medidas de diurese, ingestão hídrica e proteinúria foram realizados com amostras de urina de 24 h. Ang II, ECA 1 e renina plasmática foram quantificadas por ELISA, e a distribuição renal destas proteínas e morfologia renal foram analisadas por imunohistoquímica e histoquímica. A PA dos animais foi monitorada pelo método não invasivo (NIBP). As análises dos parâmetros urinários mostraram que os camundongos QBERK jovens adultos apresentaram um aumento significativo de proteinúria e densidade urinária, comparado aos QCON da mesma idade. Além disso, os camundongos QBERK apresentaram menor diurese e ingestão de água em ambas idades. A análise histoquímica revelou hipertrofia glomerular e expansão mesangial, que foi ainda maior na idade adulta, nos grupos QBERK comparado ao QCON de respectivas idades. Os níveis plasmáticos de Ang II e ECA 1 foram significativamente reduzidos nos animais QBERK adultos, enquanto que a concentração de renina plasmática foi significativamente elevada nos animais QBERK nas idades adulta e jovem adulta, quando comparada à do QCON nas respectivas idades. Imunohistoquimica mostrou que não houve diferença nas distribuições de angiotensina, ECA e renina nos rins dos animais QBERK em comparação ao QCON. A PA foi significativamente menor nos grupos QBERK jovens adultos e adultos, comparado aos animais QCON das mesmas idades. Contundo, estas alterações não apresentaram correlação estatística com Ang II, ECA 1 e renina plasmáticas. O tratamento dos animais QBERK (5 meses de idade) com enalapril (25 mg/kg/dia, 5 semanas) reduziu significativamente a proteinúria e induziu a ingestão hídrica e diurese nos animais QBERK, comparado ao grupo QBERK sem tratamento. Foi observado aumentos dos níveis de Ang II e ECA 1 nos QBERK que receberam enalapril, comparado aos que não foram tratados, no entanto estes aumentos não foram significativos, diferentemente do grupo QCON tratado com enalapril que apresentou redução significativa de Ang II e ECA 1 comparado ao QCON não tratados. As concentrações de renina plasmática não sofreram alterações significativas nos grupos QBERK e QCON tratados. Também foi observado que o tratamento com enalapril não modificou os valores de PA dos grupos QBERK e QCON comparado aos grupos não tratados. Estes dados indicam que camundongos adultos com AF apresentam alterações significativas na produção de proteínas do SRA, em associação com diminuição da PA e dano renal. Mais estudos são necessários para confirmar o papel do SRA na PA que é observada como relativamente mais baixa em pacientes com AF. É importante ressaltar que o tratamento de camundongos AF com um inibidor da AF, com intuito de melhorar a proteinúria, não diminuiu ainda mais a PA nesses camundongos e que este tratamento não foi associado a mudanças significativas nas concentrações de proteínas circulantes do SRA. Esses achados aprimoram nossa compreensão de um possível envolvimento do RAS na PA alterada que está associada à AF e fornece dados sobre as implicações clínicas do uso da terapia com inibidores da ECA na AF (AU)

• Processo FAPESP: 17/03954-6 - Avaliação da pressão arterial e alterações do sistema renina-angiotensina em um modelo animal de anemia falciforme
• Beneficiário: Pamela Lara de Brito
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado