Identificação do locus responsavel pela epilepsia de lobo temporal mesial familiar atraves de estudos de ligação genetica

Autor(es)

Cláudia Vianna Maurer Morelli

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2006-07-28

Membros da banca

Íscia Teresinha Lopes Cendes; João Pereira Leite; Marilia de Arruda Cardoso Smith; Maria de Fátima Sonati; Li Min Li

• Orientador: Íscia Teresinha Lopes Cendes; Fernando Cendes

Resumo

A associação entre epilepsia de lobo temporal e esclerose mesial temporal (EMT) é bem estabelecida, assim como o uso da atrofia hipocampal (AH) e outros sinais indicativos de esclerose hipocampal, visíveis por imagens de ressonância magnética, como marcadores da EMT in vivo. Um dos fatores de risco associados à EMT são as crises epilépticas febris prolongadas na infância. Em 2001, Kobayashi et al. descreveram um tipo distinto de epilepsia de lobo temporal mesial com evidente recorrência familiar associada à AH, mas com baixa freqüência de crises febris, nomeada de epilepsia de lobo temporal mesial familiar (ELTMF). Uma análise prévia dos heredogramas destas famílias sugere que as anormalidades hipocampais podem ser geneticamente determinadas na ELTMF. Para determinar se a ELTMF pode ser explicada por fatores genéticos foi empregada a técnica de análise de segregação complexa baseada no modelo misto de Morton, com o emprego do software POINTER©. Na investigação de genes candidatos, com funções biológicas significantes na fisiologia da epilepsia de lobo temporal ou em modelos animais descritos previamente, foram genotipados marcadores microssatélites que flanqueiam estes genes relevantes e realizada a análise de ligação genética. Finalmente, objetivando identificar a região do genoma responsável por conter o gene principal associado com a AH na ELTMF foi realizada a análise de ligação genética genômica em duas famílias suficientemente informativas, com 57 indivíduos incluindo 27 pacientes. Os resultados obtidos demonstraram que: i) a análise de segregação complexa confirmou a observação prévia de uma predisposição genética para ELTMF, indicando a presença de um gene principal com transmissão Mendeliana e que pode ter um envolvimento na gênese da AH encontrada nestes pacientes; ii) embora a lesão hipocampal encontrada em camundongo transgênico com mutação no gene Scn2a seja similar àquela encontrada na ELTM foi descartada a possibilidade do gene homólogo SCN2A ser um gene candidato na ELTMF; iii) a análise de ligação em genes candidatos codificadores de canais de potássio voltagem-dependente não evidenciou qualquer tipo envolvimento destes genes na determinação das anormalidades hipocampais na ELTMF; iv) foi identificada ligação no cromossomo 18p11.3-11.2 com um LOD score máximo de 3,63 para ?= 0,0 para o marcador D18S976 em uma única família com 11 indivíduos afetados com AH. A análise de multipontos e o haplótipo localizam a região candidata dentro um intervalo de 6 cM flanqueado pelos marcadores D18S976 e D18S452. Além disso, os genes ZFP161 e TGIF que se localizam na região candidata mapeada, não apresentaram mutações em suas regiões codificantes, as quais poderiam estar relacionadas à ELTMF. Estes resultados mostram pela primeira vez, evidências de que a AH pode ser determinada por fatores genéticos, os quais podem ter maiores implicações no estudo dos mecanismos fisiopatológicos que permeiam a EMT e sua relação com a epilepsia de lobo temporal. No entanto, estudos adicionais são necessários para identificar o gene maior responsável pela ELTMF (AU)

• Processo FAPESP: 02/10435-0 - Identificação do gene responsável pela epilepsia de lobo temporal mesial familial
• Beneficiário: Cláudia Vianna Maurer Morelli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado