Caracterização da plasticidade sináptica e padrões oscilatórios na via hipocampo-córtex pré-frontal medial in vivo: possíveis implicações para o estudo de comorbidades psiquiátricas em modelos experimentais de epilepsia

Autor(es)

Cleiton Lopes Aguiar

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2014-05-20

Membros da banca

João Pereira Leite; Norberto Garcia Cairasco; Jaime Eduardo Cecilio Hallak; Marcio Flavio Dutra Moraes; Claudio Marcos Teixeira de Queiroz

• Orientador: João Pereira Leite; Rodrigo Neves Romcy Pereira

Resumo

Transtornos psicóticos afetam cerca de 20% dos pacientes acometidos por epilepsia do lobo temporal (ELT) e resultam de disfunções, ainda pouco compreendidas, presentes em vários níveis de organização neurobiológica. Em modelos animais, o desequilíbrio entre os sistemas excitatório e inibitório em circuitos límbico-corticais gera disfunções secundárias no sistema dopaminérgico, levando a alterações comportamentais que se assemelham a psicose. Em longo prazo, a disfunção da plasticidade sináptica cortical nessas vias parece estar subjacente aos sintomas negativos e prejuízos cognitivos, observados na esquizofrenia ou na psicose associada a ELT. O objetivo do presente trabalho foi caracterizar os efeitos da indução de pós-descarga única no hipocampo (AD; possível modelo de psicose pós-ictal) e da injeção sistêmica de cetamina S+ (KET-S+; modelo farmacológico de psicose) sobre a plasticidade sináptica e padrões oscilatórios da via CA1-córtex pré-frontal medial (mPFC) in vivo. Além disso, testamos se a indução de potenciação de longa duração (LTP) no mPFC seria capaz de modular as alterações eletrofisiológicas promovidas por KET e AD. Ratos adultos anestesiados com uretana receberam implantes de eletrodos de estimulação e registro, em CA1 e no mPFC, respectivamente. Dois pulsos elétricos quadrados monofásicos (intervalo entre pulsos = 80 ms) foram aplicados em CA1 a 0,05 Hz para eliciar potenciais pós-sinápticos de campo (fPSP1 e fPSP2) no mPFC. Avaliamos a plasticidade de curta duração por meio da facilitação por pulso emparelhado, calculada pela razão entre as amplitudes de fPSP2 e fPSP1. Após 90min de registros de linha de base, grupos independentes de animais receberam aplicação de pós-descarga no hipocampo, injeção de KET-S+ (12,5 mg/kg i.p.) ou injeção de veículo, e foram monitorados por mais 120min. Em outro experimento registramos 30min de linha de base e aplicamos estímulos de alta frequência para indução de LTP aos 30 e 60min. Trinta minutos depois, os animais receberam KET-S+, AD ou veículo e tiveram seus potenciais corticais registrados por mais 120 min. Potenciais de campo locais em CA1 e no mPFC foram registrados simultaneamente durante todo o experimento. Nossos resultados mostram que AD reduz (-50%; p<0,05 - ANOVA de duas vias de medidas repetidas) a eficiência de transmissão basal na via CA1-mPFC, enquanto KET-S+ promove aumento de 10% (p<0,05 - ANOVA). Ambos os tratamentos promovem prejuízo da plasticidade pré-sináptica na mesma via. Além disso, observamos que a indução prévia de LTP atenua as alterações da eficiência basal e bloqueia os prejuízos de plasticidade pré-sináptica na via CA1-mPFC induzidos por KET-S+ e AD. A indução prévia de LTP também atenua o aumento aberrante induzido por KET-S+ na comodulação entre fase de delta e amplitude de gama no córtex, mas não no hipocampo. Nossos achados indicam que a plasticidade sináptica e a sincronia hipocampo-cortical são alterados em modelos de psicose e psicose pós-ictal. A prevenção de tais efeitos por indução de LTP prévia, está de acordo com evidências recentes de que o aumento da eficiência de receptores glutamatérgicos atenua os prejuízos cognitivos em modelos animais de psicose. Portanto, a estimulação de alta frequência em CA1 pode ser uma ferramenta útil para compreender melhor como prevenir prejuízos de plasticidade sináptica observados em modelos experimentais de psicose e psicose pós-ictal. (AU)

• Processo FAPESP: 09/54410-0 - Papel da plasticidade sináptica na via hipocampo - córtex pré-frontal medial de ratos em livre-movimento submetidos a modelos de psicose: implicações para o estudo de comorbidades psiquiátricas em modelos experimentais de epilepsia do lobo temporal
• Beneficiário: Cleiton Lopes Aguiar
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado