Influência das variantes genéticas (SNP) e concentração plasmática com reações adversas tardias em pacientes com transtornos mentais tratados com clozapina

Autor(es)

João Kleber Novais Pereira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2024-08-09

Membros da banca

Patricia Moriel; Paulo Caleb Júnior de Lima Santos; Patricia Melo Aguiar; Marília Berlofa Visacri; Marcela Forgerini

• Orientador: Patricia Moriel

Resumo

A clozapina é o antipsicótico considerado padrão ouro para o tratamento da esquizofrenia resistente, podendo ser utilizada em outros transtornos mentais graves, como o transtorno afetivo bipolar e, em alguns casos, no transtorno do espectro autista. A clozapina está associada a uma melhora geral dos sintomas, a uma redução na hospitalização e na mortalidade geral, além de impactar outros aspectos que acometem pacientes com transtornos mentais graves. Embora sua eficácia tenha sido demonstrada em uma proporção significativa de pacientes, a clozapina permanece subutilizada, e um dos motivos pode ser seu complexo perfil de reações adversas aos medicamentos (RAMs). O objetivo geral do estudo foi verificar a relação entre a presença de RAMs e as variantes genéticas relacionadas ao metabolismo e ao transporte da clozapina, assim como a concentração plasmática da clozapina e seu metabólito em pacientes com transtorno mental grave em uso crônico de clozapina. O presente estudo classifica-se como analítico, observacional/longitudinal de coorte, realizado no Ambulatório de Psiquiatria do Hospital de Clínicas da Unicamp (HC/UNICAMP). Foram incluídos pacientes em uso de clozapina a pelo menos 1 ano e diagnosticados com transtorno mental grave. Foi coletado sangue e realizada a extração de DNA genômico para genotipagem dos pacientes. Foram genotipadas as variantes alélicas dos genes ABCB1 (rs1045642, rs1128503 e rs2032582), CYP1A2 (rs792551, rs2470890 e rs2069514), CYP3A4 (rs2740574), LEP (rs7799039), LEPR (rs1137101) e MC4R (rs489693 e rs11782313). A genotipagem foi realizada por meio de sondas TaqMan® usando Polymerase Chain Reaction ou Reação em Cadeia da Polimerase (qPCR). A dosagem da concentração plasmática da clozapina e do seu metabólito norclozapina foi realizada pelo método HPLC, considerado padrão ouro para avaliar a adesão ao tratamento medicamentoso. Foram avaliadas as RAMs relacionadas ao metabolismo dos lipídios, ao metabolismo de carboidratos, a marcadores de inflamação e à indução de ganho de peso. Para esse fim, foram utilizados os critérios do instrumento CCTEA (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos – do inglês CTCAE). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (83192918.9.0000.5404). No estudo, foram incluídos 46 pacientes com média de 32,5 ± 10,2 anos, em sua maioria homens (69,6%), autodeclarados brancos (73,9%), solteiros (82,6%) e desempregados (54,4%). A hipertrigliceridemia esteve presente em 45,7% dos pacientes, sendo 23,9% grau 1, 15,2% grau 2, 4,4% grau 3 e 2,2% grau 4. Durante o tratamento, 74,0% dos pacientes tiveram ganho de peso, sendo que 17,4% apresentaram grau 1 (5 < 10% em relação ao basal), 19,6% apresentaram grau 2 (10 < 20% em relação ao basal) e 37,0% apresentaram grau 3 (> 20% em relação ao basal). A média da concentração de CLZ foi de 638,2 ng/mL. As frequências das variantes genéticas estudadas estão de acordo com o que é relatado na literatura para a população brasileira e mundial. Para o gene ABCB1 (rs1045642), os genótipos AG ou GG tiveram 13,7 vezes mais chances de redução de HDL em relação ao genótipo AA (IC95% 1,95; 97,17 p = 0,008). O genótipo CA ou AA no gene MC4R (rs489693) tem 6,6 vezes mais chances de ter aumento de VHS em relação ao genótipo CC (IC95% 1,14; 38,83 p = 0,035). Esses resultados corroboram o que é visto na literatura: os antipsicóticos possuem alguma ação no ganho de peso (principalmente a clozapina e a olanzapina), o que carece de mais investigações. Os dados sugerem ainda que a variante genética no gene ABCB1 (rs1045642) pode influenciar na diminuição de HDL, e a variante no gene MC4R (rs489693) pode influenciar no aumento do VHS (inflamação) (AU)

• Processo FAPESP: 19/19460-8 - Toxicidade de clozapina no tratamento de pacientes com esquizofrenia: possível relação com polimorfismos genéticos
• Beneficiário: João Kleber Novais Pereira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado