A expressão da proteína de transferência de colesteril ester (CETP) modula a função endotelial e do tecido adiposo perivascular de maneira sexo-dependente

Autor(es)

Carolina Martins Lazaro

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2024-08-22

Membros da banca

Helena Coutinho Franco de Oliveira; Luciana Venturini Rossoni; Andrei Carvalho Sposito; Maria Andréia Delbin; Patricia Miralda Cazita

• Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira; Ana Paula Davel

Resumo

Neste trabalho investigamos o impacto da expressão da proteína de transferência de colesteril éster (CETP) na função dilatadora do endotélio vascular e anti-contrátil do tecido adiposo perivascular (PVAT) da aorta torácica, com foco específico nas diferenças sexuais. A disfunção endotelial é uma manifestação precoce da aterosclerose, e a CETP é considerada uma proteína pró-aterogênica por reduzir os níveis plasmáticos de HDL, uma lipoproteína protetora da saúde vascular. No entanto, os efeitos específicos da CETP na vasculatura ainda são pouco estudados. A pesquisa foi dividida em dois estudos. No primeiro estudo, investigamos a função de relaxamento vascular dependente do endotélio em aorta de camundongos transgênicos CETP fêmeas, comparados a controles não-transgênicos (NTg), uma vez que um prejuízo desta função foi previamente demonstrado em machos CETP. Aorta de fêmeas CETP apresentaram relaxamento à acetilcolina (ACh) preservado e contração induzida por fenilefrina (PE) reduzida, efeito abolido pela remoção do endotélio. Observamos também aumento da fosforilação da eNOS e dos níveis de NO, redução da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e menor expressão de NOX2 e SOD2. Além disso, as fêmeas CETP apresentaram aumento do relaxamento máximo induzido por 17?-estradiol (E2), o que foi neutralizado pela inibição do seu receptor ER?. Houve maior expressão de HSP90 e caveolina-1, proteínas associadas a atividade do ER? no endotélio. A inibição do ER? prejudicou a função endotelial de fêmeas CETP. Estes resultados indicam que a expressão da CETP pode ter efeitos vasculares protetores em fêmeas através das vias eNOS-NO e E2-ER?. No segundo estudo, focamos nos efeitos sexo-específicos da CETP sobre a função anti-contrátil do PVAT da aorta torácica. Observamos que o PVAT manteve seu efeito anti-contrátil em fêmeas CETP, mas não em machos CETP. Este efeito contrastante ocorreu independentemente das alterações do perfil de lipoproteínas mediadas pela CETP, que são similares em ambos os sexos. Nos machos CETP, a disfunção do PVAT foi caracterizada por níveis reduzidos de NO, diminuição de eNOS e fosfo-eNOS, aumento de ROS, elevação da expressão de Nox1 e 2, e redução de Sod2 e 3, indicando estresse oxidativo. Em contraste, o PVAT de fêmeas CETP apresentou níveis aumentados de NO e fosfo-eNOS, expressão de Nox inalterada e aumento de Sod2. Além disso, o PVAT de machos CETP exibiu aumento de marcadores inflamatórios, de conteúdo lipídico, da expressão de leptina e redução de marcadores de adipócitos marrom, indicando processo de branqueamento do PVAT. Em contraste, o PVAT das fêmeas CETP mostrou aumento de colesterol e diminuição do conteúdo lipídico. O efeito anti-contrátil do PVAT foi restaurado nos machos CETP após incubação com um mimético da SOD, inibidores de NOX e presença de E2. Esses resultados indicam que a CETP afeta a função do PVAT de maneira antagônica nos dois sexos, sendo prejudicial nos machos e benéfica nas fêmeas. Ambos estudos destacam a importância de considerar os efeitos sexo-específicos da CETP no contexto de risco cardiovascular e demonstram a importância da inclusão do sexo feminino nos estudos experimentais e clínicos (AU)

• Processo FAPESP: 19/13862-7 - Influência da CETP na função endotelial e no infarto do miocárdio: possível relação com função mitocondrial
• Beneficiário: Carolina Martins Lazaro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto