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Oligomerização, estruturas à baixa resolução, ligação ao DNA e ao ligante dos receptores de hormônios tireoidianos

Texto completo
Autor(es):
Ana Carolina Migliorini Figueira
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Imprenta: São Carlos.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Física de São Carlos
Data de defesa:
Membros da banca:
Igor Polikarpov; Rosangela Itri; Jorg Kobarg; Jerson Lima Silva; Otavio Henrique Thiemann
Orientador: Igor Polikarpov
Resumo

Os receptores tireoidianos (TRs) são proteínas envolvidas em várias funções fisiológicas importantes para os organismos, pois são potentes reguladores do desenvolvimento, divisão e diferenciação celular, metabolismo e homeostase. Eles são responsáveis pela regulação da transcrição de genes-alvo específicos, mediando efeitos pleiotrópicos de hormônios lipofílicos nas células. Na ausência de ligantes essas proteínas estão complexadas a correpressores, impedindo a transcrição de genes por elas regulados. Por outro lado, a presença do ligante induz à transcrição através da ligação a elementos responsivos do DNA e coativadores. Nesse trabalho alguns aspectos do TR foram evidenciados, permintindo-se um melhor conhecimento acerca do funcionamento e estrutura desse receptor. Os experimentos de oligomerização revelaram a presença dos tetrâmeros do TR, os quais estavam restritos ao Receptor X Retinóico, sugerindo mecanismos novos na regulação do receptor. Os ensaios de raios-X a baixos ângulos resultaram nos primeiros modelos estruturais de baixa resolução de construções maiores do TR, demonstrando o correto posicionamento de seus domínios em sua estrutura geral, o que forneceu informações importantes sobre sua estrutura geral. Os experimentos de fluorescência avaliaram a ligação desses receptores a diversos elementos responsivos, em termos de constantes de dissociação e seletividade para cada um deles. E, por fim, os experimentos de troca de hidrogênio por deutério revelaram a movimentação que ocorre no domínio de ligação do ligante do receptor antes e após a adição do ligante T3. Esses resultados ampliam um pouco mais os conhecimentos sobre os mecanismos de ação e sobre a estrutura quaternária dos TR, promovendo um melhor entendimento dos conceitos básicos envolvidos na atuação dessas macromoléculas, as quais estão inseridas em redes complexas de regulação e interação com outras proteínas. (AU)

Processo FAPESP: 03/09462-5 - Estudos estruturais e funcionais dos receptores nucleares dos hormônios tireoideanos: em busca de novos ligantes
Beneficiário:Ana Carolina Migliorini Figueira
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto