Avaliação de uma preparação hidrossolúvel de curcumina sobre a toxicidade induzida pelo quimioterápico cisplatina: possíveis efeitos protetores in vitro e in vivo, e identificação de alterações na expressão do gene Tp53

Autor(es)

Leonardo Meneghin Mendonça

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2012-11-30

Membros da banca

Lusania Maria Greggi Antunes; Ilce Mara de Syllos Colus; Isarita Martins; Denise Crispim Tavares

• Orientador: Lusania Maria Greggi Antunes

Resumo

A curcumina é um pigmento amarelo encontrado no rizoma da planta Curcuma longa Linn. que possui propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e anticâncer. Embora tenha um grande potencial terapêutico, sua aplicação clínica é limitada pelas baixas concentrações plasmáticas obtidas após administração oral. A cisplatina é um agente quimioterápico utilizado no tratamento de vários tipos de cânceres, entretanto é inerente o desenvolvimento de sérios efeitos adversos. Seu principal mecanismo de ação em células tumorais envolve a interação direta com o DNA e formação de crosslinks, levando a célula a parada do ciclo celular e apoptose pela ativação da proteína p53. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito protetor da curcumina hidrossolúvel formulada na dispersão sólida curcumina/gelucire®50-13/aerosil® (curcumina DS) sobre a citotoxicidade, neurotoxicidade e genotoxicidade da cisplatina in vitro e in vivo, além da sua possível interferência na eficácia antitumoral da cisplatina in vitro. Os estudos in vitro foram realizados no modelo de neurotoxicidade em células PC12 e em células tumorais HepG2, derivadas de um hepatocarcinoma humano. Os experimentos in vivo foram realizados em ratos Wistar, comparando a absorção gastrintestinal e os efeitos da curcumina DS e da curcumina padrão. Nos estudos in vitro a curcumina DS reduziu a neurotoxicidade da cisplatina no ensaio de crescimento de neuritos. A expressão do gene Tp53 nas células PC12 não foi modulada pela curcumina DS. Na linhagem celular tumoral HepG2, a curcumina DS não reduziu a citotoxicidade da cisplatina. Os resultados dos experimentos in vivo mostraram que curcumina DS e a curcumina padrão reduziram significativamente a formação de micronúcleos induzidos pela cisplatina na medula óssea, porém, no ensaio do cometa, não alteraram a formação de crosslinks induzidos pela cisplatina no tecido renal. A curcumina DS e a curcumina padrão não modularam o estresse oxidativo e a expressão do gene Tp53 no tecido renal. Nossos resultados sugerem que a curcumina não interfere na atividade antitumoral da cisplatina, uma vez que a curcumina não reduziu a citotoxicidade da cisplatina nas células HepG2, e nem a expressão do gene Tp53 nas células PC12 e no tecido renal. Além disso, os resultados obtidos no ensaio do cometa mostraram que a curcumina não reduziu a formação de crosslinks platina-DNA, o principal mecanismo de citotoxicidade da cisplatina. A formulação da curcumina em dispersão sólida aumentou significativamente a sua biodisponibilidade, além de não apresentar redução dos efeitos antimutagênicos em relação à curcumina padrão. Os efeitos protetores da curcumina DS, como a redução da neurotoxicidade e mutagenicidade induzida pela cisplatina, poderia trazer benefícios à quimioterapia, possibilitando uma terapia mais eficaz e melhor qualidade de vida aos pacientes. Os resultados sugerem que os efeitos protetores da curcumina poderiam ser seletivos às células sadias, não reduzindo os efeitos da cisplatina em células tumorais. (AU)

• Processo FAPESP: 08/10482-4 - Avaliação de uma preparação hidrossolúvel de curcumina sobre a toxicidade induzida pelo quimioterápico cisplatina: possíveis efeitos protetores in vitro e in vivo, e identificação de alterações na expressão do gene Tp53
• Beneficiário: Leonardo Meneghin Mendonça
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado