Tratamento crônico com nebivolol atenua o remodelamento vascular hipertrófico da hipertensão renovascular 2-rins, 1-clipe

Autor(es)

Carla Speroni Ceron

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2012-11-21

Membros da banca

Jose Eduardo Tanus dos Santos; Wilson Nadruz Junior; Andre Schmidt; Cristina Antoniali Silva; Carlos Renato Tirapelli

• Orientador: Jose Eduardo Tanus dos Santos

Resumo

A hipertensão arterial é uma condição clínica grave acompanhada por alterações estruturais do aparelho cardiovascular. Os antagonistas dos receptores 1-adrenérgicos são drogas usadas na terapêutica anti-hipertensiva. O nebivolol é um antagonista seletivo dos receptores 1 de terceira geração, que estimula a liberação endotelial de NO e diminui a ativação da -nicotinamida adenosina dinucleotído fosfato (NAD(P)H) oxidase. O metoprolol é um antagonista seletivo dos receptores 1de segunda geração, que não apresenta efeitos vasodilatadores. As metaloproteinases da matriz (MMPs), principalmente a MMP-2, são enzimas que participam ativamente do processo de remodelamento vascular. Elas passam de seu estado latente para seu estado ativo pela ação de proteases e espécies reativas de oxigênio (EROs). Como na hipertensão há aumento de EROs, de MMPs e remodelamento vascular, é possível que o nebivolol impeça o aumento dos níveis de MMPs vasculares e o remodelamento vascular hipertrófico associados à hipertensão, além do seu efeito de antagonismo do receptor 1. Primeiro, realizamos uma avaliação das alterações aórticas da hipertensão 2-rins,1-clipe (2R-1C), pois há poucas informações sobre essas alterações durante o desenvolvimento da hipertensão. Para isso, ratos hipertensos e controles foram estudados com 2, 4, 6 e 10 semanas após a indução da hipertensão. A pressão arterial sistólica foi monitorada semanalmente. As alterações na parede aórtica foram estudadas em hematoxilina/eosina (H&E), picrosirius e orceína. Foram avaliados também a atividade da NAD(P)H oxidase, a produção de ânion superóxido, a atividade gelatinolítica por zimografia in situ; os níveis e localização de MMP-2, MMP-14 e TIMP-2 por imunofluorescência zimografia e imunohistoquímica. No segundo protocolo, após 6 semanas de hipertensão foi iniciado o tratamento com metoprolol (Meto -20/mg/kg/dia) ou nebivolol (Nebi -10mg/kg/dia), realizado durante 4 semanas. Foram avaliados a pressão arterial sistólica, as alterações na parede aórtica por H&E, a atividade da NAD(P)H oxidase, produção de ânion superóxido, a atividade gelatinolítica, os níveis e localização de MMP-2 por imunofluorescência e zimografia em gel, e os níveis de nitrotirosina por imunohistoquímica. Observamos no protocolo temporal que a pressão foi gradualmente aumentada nos animais hipertensos quando comparado aos controles. Houve hiperplasia e hipertrofia da aorta, com aumento da deposição de colágeno e elastina. Observamos aumento nos níveis de estresse oxidativo, MMPs e atividade gelatinolítica em todas as semanas de estudo. Ao final do tratamento com metoprolol e nebivolol, observamos que a pressão diminuiu nos animais hipertensos, e que essa redução da pressão ocorreu de modo semelhante com os diferentes tratamentos. Os animais hipertensos apresentaram hipertrofia da aorta, aumento nos níveis de EROs, de MMP-2 e da atividade gelatinolítica. Essas alterações foram revertidas apenas pelo tratamento com nebivolol, mas não pelo metoprolol. Assim, o remodelamento da hipertensão 2R-1C parece estar estabelecido com duas semanas de hipertensão arterial, com elevados níveis de espécies reativas de oxigênio e MMPs, e o tratamento com nebivolol, mas não o metoprolol, atenuou o estresse oxidativo e o remodelamento vascular associado à hipertensão. (AU)

• Processo FAPESP: 09/15663-0 - Efeito de diferentes betabloqueadores nas alterações vasculares da hipertensão renovascular.
• Beneficiário: Carla Speroni Ceron
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado