Desenvolvimento de inibidores específicos da enzima GAPDH de T.cruzi: planejamento racional, cristalografia e química computacional

Resumo

A doença de Chagas causada pelo Trypanosoma cruzi atinge cerca de um quarto da população da América Latina onde representa um dos mais importantes problemas médicos-sanitários em 17 países e 16 a 18 milhões de indivíduos encontram-se infectados. Apenas dois fármacos são disponíveis: nifurtimox e benznidazol, eficazes somente na fase aguda da doença. No Brasil o problema é agravado pela emergência de T. cruzi resistente ao nifurtimox, e apenas o benznidazol é comercializado. A falta de fármacos realmente eficazes torna urgente a busca de novos e melhores agentes antichagásicos. Nos tripanosomatídeos a principal via bioquímica de obtenção de energia do T. cruzi é a glicolise. A enzima GAPDH glicossomal do T.cruzi, é uma das principais enzimas da via glicolítica do parasita; encontra-se expressa em Escherichia coli, possui estrutura cristalográfica determinada, além de se já ter-se conseguido complexos desta enzima com compostos de origem natural e sintética. O conhecimento do modo de ligação e da estrutura do complexo fornecem dados sobre possíveis alterações na molécula, de forma a melhorar suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Conhecendo-se a estrutura do receptor, o mecanismo catalítico da enzima, e associando-se essas informações às técnicas de QSAR-3D, nos permitirá obter um composto, com constante de inibição de ordem nanomolar, capaz de inibir seletivamente a gGAPDH de T. cruzi. (AU)