Mecanismos epigenéticos de regulação da expressão do receptor de andrógenos na próstata

Resumo

A diferenciação, crescimento e funções prostáticas são dependentes de andrógenos. Os hormônios androgênicos (testosterona e diidrotestosterona) exercem suas funções via receptor de andrógenos (AR). O AR tem função reguladora da transcrição de diversos genes associados com vários aspectos do desenvolvimento de indivíduos do sexo masculino. De forma geral, os estrógenos têm efeito anti-androgênico, atuando sobre o eixo hipotálamo-hipófise e, assim, reduzindo a produção de testosterona pelos testículos. A presença de receptores de estrógenos na próstata permite assumir que o estradiol (E2) e moléculas similares tenham efeito direto sobre a sua fisiologia. Em trabalho recente, demonstramos a existência de mecanismos aditivos do efeito local (via receptores de estrógeno) e geral (via eixo) do estrógeno sobre a regressão prostática (Brazil. J. Med. Biol. Res. 38: 487, 2005). A exposição ao estrógeno no período neonatal afeta o crescimento prostático, através de um mecanismo conhecido como imprinting estrogênico. Este fenômeno é extremamente importante, pois pode ser acionado pela exposição do recém-nascido a várias substâncias com caráter estrogênico, e não somente ao estrógeno. Um dos efeitos do imprinting estrogênico causado por altas doses de estrógeno é a regulação negativa da expressão de receptores de andrógenos e reduzida resposta a aplicações de andrógeno, o que parece ser, em grande parte, responsável pelo comprometimento do crescimento prostático. Neste projeto estamos propondo a investigação da existência de mecanismos epigenéticos de regulação da expressão do AR, frente à exposição neonatal ao estrógeno, buscando determinar variações no grau de metilação da região promotora do gene para o receptor de andrógeno, identificar variações nas modificações covalentes das histonas associadas a esta mesma região, avaliar a localização do gene do AR nos núcleos das células epiteliais após o tratamento estrogênico e definir variações no padrão de metilação da região promotora após tratamento com siRNA. Como resultado, espera-se que o desenvolvimento deste projeto contribua para uma melhor compreensão do efeito do estrógeno sobre a biologia prostática, das interações entre os hormônios esteróides sexuais e dos mecanismos de regulação da expressão do gene do AR. (AU)