Estudo funcional das mutações r947x e l848p e estudo de efeito fundador da mutação r947x no gene do receptor do mineralocorticóide em famílias com a forma renal do pseudohipoaldosteronismo tipo 1

Resumo

O pseudohipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1) caracteriza-se por perda de sal no período neonatal, desidratação e hipercalemia secundários a uma resistência de órgãos-alvo à ação dos mineralocorticóides. A forma renal do PHA1 ocorre, na maioria dos casos, por mutações inativadoras no gene do receptor do mineralocorticóide (MR). Em 2 famílias brasileiras com a forma renal do PHA1 encontramos 2 mutações no gene do MR: a mutação R947X e a nova mutação L848P no éxon 7 do MR. Encontramos, ainda, os polimorfismos I180V e A241V no éxon 2 do gene do MR. A mutação R947X foi descrita inicialmente em uma família turca com PHA1 e mais recentemente em uma segunda família turca. Realizaremos o estudo de microssatélites flanqueando o gene do MR para testar a hipótese de efeito fundador desta mutação entre as 3 famílias. O estudo funcional (metagênese sítio-dirigido, transfecção, transcrição/tradução in vitro e ensaio de ligação à aldosterona e à dexametasona) da nova mutação L848P, a primeira descrita no éxon 7 do MR e da mutação R947X caracterizará o impacto funcional sobre a função do MR, bem como poderá contribuir para o melhor entendimento da função das -hélices 6 e 7, codificadas pelo éxon 7 deste gene. Verificaremos a freqüência dos polimorfismos I180V e A241V em indivíduos normais. Adicionalmente, nos indivíduos assintomáticos carreadores das mutações, avaliaremos o sistema renina-angiotensina-aldosterona sob dieta com diferentes concentrações de sódio. (AU)