Planejamento racional de novos ligantes da beta-tubulina candidatos a fármacos com propriedades antitumorais

Resumo

Câncer é a denominação para um grupo de doenças devastadoras caracterizadas pelo crescimento e multiplicação descontrolados de células anormais, que são capazes de invadir estruturas próximas e se espalharem em diversas regiões do organismo. Estas células malignas deixam de responder aos mecanismos de controle e defesa do organismo, duplicando-se continuamente e desordenadamente para criar os tumores. De acordo com dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA), cerca de 600 mil novos casos de câncer são diagnosticados somente no Brasil a cada ano. Os diversos tipos de câncer representam a segunda maior causa de morte no país, panorama grave que acompanha uma tendência mundial. A alteração freqüente no ciclo das células tumorais tem levado à identificação da interferência com a função do fuso mitótico como uma etapa importante para o planejamento de novos fármacos para a terapia do câncer. A tubulina, proteína constitutiva dos microtúbulos, é a única proteína relacionada a esse processo que é alvo de agentes terapêuticos - taxol, taxotere, vincristina e vimblastina - clinicamente aprovados para o tratamento de diversos tipos de câncer. Entretanto, o desenvolvimento de resistência, o aparecimento de reações adversas e a baixa solubilidade dos taxanos têm impulsionado a pesquisa por novas entidades químicas com propriedades terapêuticas otimizadas. O presente projeto de pesquisa visa o desenvolvimento de novos ligantes seletivos da beta-tubulina com potencial ação antitumoral, através do planejamento em química medicinal, avaliação biológica, estudos das relações entre estrutura e atividade (SAR) e modelagem molecular. A estratégia do projeto envolve o uso de técnicas de planejamento baseado na estrutura do receptor (SBDD) para a identificação seletiva de promotores ou inibidores da polimerização da tubulina, através da integração de métodos computacionais e experimentais avançados. O projeto será desenvolvido nos Laboratórios de Química Medicinal e Computacional e de Cristalografia de Proteínas e Biologia Estrutural do Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural CBME-CEPID/FAPESP, do Instituto de Física de São Carlos-USP. Os nossos laboratórios do CBME possuem completa infra-estrutura para a realização de todas as etapas experimentais e computacionais propostas neste projeto de doutorado. (AU)