Efeitos do tratamento prolongado com etanol sobre a sinalizacao da via do ampc em camundongos adolescentes e adultos.

Resumo

A exposição repetida de baixas doses de álcool aumenta a resposta locomotora, induzindo sensibilização comportamental, um fenômeno usado como modelo de dependência, mediado pelo sistema dopaminérgico mesolímbico. Evidências mostram uma variabilidade de resposta às drogas de abuso, dependendo da idade. Camundongos adolescentes são menos responsivos ao efeito agudo da anfetamina e cocaína, porém, apresentam uma sensibilização locomotora mais proeminente. O etanol promove liberação de dopamina no núcleo accumbens tanto em roedores quanto em humanos. A via de ativação do AMPc é regulada por vários,sistemas, dentre eles o dopaminérgico. O aumento da ativação da via do AMPc que ocorre em reposta à administração de drogas de abuso, e a conseqüente ativação do CREB (elemento de ligação a proteínas de resposta ao AMPc), parecem mediar vários aspectos da dependência. O tratamento crônico com doses altas de etanol diminui a atividade da adenilato ciclase e da proteína quinase A e diminui a expressão da proteína Gs em cérebro de roedores. Além disso, tanto a administração aguda quanto crônica de etanol alteram os níveis de fosforilação do CREB. A indução de delta-fosB ocorre como uma forma de neuroadaptaçao após administração repetida de drogas de abuso. Um dos alvos do delta-fosB é o fator nuclear kappaB (NF-kB), que regula inúmeros processos celulares. A administração aguda de etanol aumenta a atividade da subunidade p65 do NF-kB na astroglia de humanos, sugerindo um envolvimento do NF-kB nos efeitos deletérios do etanol. Usando a sensibilização comportamental como modelo de dependência, este trabalho propõe o estudo das alterações neuroquímicas e moleculares induzidas pela administração prolongada de etanol em animais adolescentes e adultos. Será estudada também a expressão gênica do BDNF, que é regulado por estes fatores de transcrição. (AU)