Abordagens metodológicas modernas empregadas no planejamento de compostos bioativos, em especial antichagásicos potenciais: QSAR/QSAR-3D

Resumo

A doença de Chagas é endemia que assola grande parte da América Latina, comprometendo gravemente a saúde dos indivíduos afetados e abreviando a vida dos mesmos. Nos 21 países endêmicos, estima-se que de 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas pelo parasita e que ocorram, aproximadamente 50.000 mortes causadas pela doença de Chagas a cada ano. O arsenal terapêutico contra a parasitose é insuficiente, considerando-se que apenas dois fármacos vêm sendo utilizados, nenhum dos quais com eficácia adequada contra a forma crônica da doença. Em razão de apenas países em desenvolvimento se encontrarem acometidos, ou sob o risco de contrair a parasitose, o interesse na pesquisa de novos antichagásicos é consideravelmente baixo por parte dos países reais introdutores de fármacos na terapêutica. Assim sendo, compete aos países envolvidos a busca por suas próprias soluções. Face ao exposto, e ante à alta atividade demonstrada por derivados nitro-heterocíclicos já sintetizados por parte do grupo proponente, e outros cuja síntese leva em conta o planejamento utilizado nos mesmos e/ou processos diversos, o objetivo precípuo é encontrar derivados úteis nessa classe de compostos, com o suporte essencial dos ensaios biológicos in vitro e in vivo, além de testes de mutagenicidade. O estudo do mecanismo de ação dos derivados propostos, mediante técnicas eletrouímicas, utilizando biossensores com enzimas e ácidos nucléicos imobilizados, e a elucidação das relações entre estrutura química e atividade biológica (QSAR), sobretudo QSAR-3D, com o apoio da modeliagem molecular, constituem-se bases altamente racionais para a concepção de novos e mais eficazes derivados nitro-heterocíclicos. Espera-se, dessa forma, contribuir de forma integrada, para a busca de melhores quimioterápicos antichagásicos. Descrição dos objetivos:Para série de compostos com potencial atividade antichagásica, em especial nitro-heterocíclicos pretende-se: (1) Aplicar e/ou implementar, quando se fizer necessário, metodologias usuais em QSAR/QSAR-3D para realizar o estudo e determinação das características físico-químicas e estruturais destas séries de compostos, visando o estudo da relação quantitativa com a atividade biológica e toxicidade, com o objetivo de se analisar a natureza e a contribuição de cada uma destas características tanto para a atividade como para a toxicidade. (2) Gerar modelos QSAR/QSAR-3D válidos com o objetivo de contribuir para o entendimento da interação fármaco (ligante)-sistema biológico e sugerir estruturas de protótipos para posterior modificação molecular visando o aumento da atividade e diminuição concomitante da toxicidade. No que se referem às atribuições do técnico neste projeto, estas têm como objetivo a prestação de serviços técnicos em modelagem molecular, programação, e outros serviços de informática, utilizando e aperfeiçoando as técnicas computacionais necessárias para desenvolver e/ou implementar as abordagens metodológicas QSAR/QSAR-3D. Desta maneira, pretende-se que este interaja prioritariamente com todos os membros da equipe responsáveis por estes estudos, ou seja, membros do subprojeto 2, envolvendo pesquisadores, alunos de pós-graduação e de iniciação científica, colaborando efetivamente em seus projetos. Considerando-se a natureza multidisciplinar do projeto a ser desenvolvido, também pretende-se que sejam viabilizadas colaborações com pesquisadores dos subprojetos 1 e 3. (AU)