Peptídeos e derivados baseados na estrutura de CDRs de imunoglobulinas: atividade anti-tumoral de mAbc C7 H2 e MAb hua L1 anti-melanoma (b16f-10-nex2 e melanoma humano) e anti-leucemia (HL-60) in vitro e in vivo e possíveis mecanismos de ação

Resumo

Melanoma é originado da transformação maligna de melanócitos, cuja incidência e a mortalidade vem crescendo em todo o mundo. O tratamento do melanoma é extremamente ineficiente e insatisfatório, principalmente devido a alta resistência dessas células aos agentes quimioterápicos. A imunoterapia tem sido utilizada como adjuvante no tratamento de câncer com resultados bastante promissores. Estudos previamente realizados em nosso laboratório mostraram que o peptídeo C7 H2, peptídeo derivado da seqüência do CDR2 da cadeia pesada ou H2, possui atividade anti-melanoma in vitro e in vivo, sendo capaz de induzir aumento significativo na sobrevida de camundongos tratados e diminuição bastante expressiva dos nódulos pulmonares em comparação com o controle não tratado. Outro peptídeo com propriedades similares é o CDR L1 do mAb HuA contra o grupo sangüíneo A, humano. Os CDRs serão testados em outras linhagens de melanoma e outras linhagens tumorais, como leucêmicas, câncer de mama, cérvix uterino, cólon e linfoma, utilizando outros protocolos de administração nos experimentos in vivo. Além disso, será estudada a indução de apoptose por estes peptídeos, bem como a relação entre apoptose e transdução de sinal, interferência na expressão da proteína Ras e das MAP-Kínases. Pretendemos igualmente gerar modificações na estrutura dos peptídeos, para utilização nos testes de citotoxicidade e biotinilar o peptídeo C7 H2 para acompanhar o seu destino in vivo, bem como obter derivados que permitam diminuir o clearance visando uma imunoterapia anti-tumor. Procuraremos ainda estabelecer a natureza dos receptores celulares de ambos CDRs H2 e L1 e seu papel nas vias de sinalização. (AU)