Investigação de mecanismos de ação do tamoxifeno em parasitas do gênero Leishmania e estudo de sua eficácia no tratamento da leishmaniose experimental

Resumo

Protozoários parasitas do gênero Leishmania são responsáveis por um amplo espectro de doenças em humanos. A terapêutica das Leishmanioses baseia-se no uso de compostos tóxicos e de difícil administração. Com base nas dificuldades existentes, toma-se evidente a necessidade do desenvolvimento de novas estratégias quimioterápicas para essa parasitose. Dentre um amplo espectro de drogas que vêm sendo utilizadas no tratamento de neoplasias humanas, destaca-se o tamoxifeno, um composto cujo uso clínico utilizado contra o câncer de mama. Os mecanismos de ação de tamoxifeno parecem envolver, além interação com o receptor de estrógeno, a modulação de proteínas de sinalização, de capazes, interferência no metabolismo de ceramidas, modulação da acidificação de organelas acídicas entre outros. Resultados preliminares obtidos em nosso laboratório comprovaram a eficácia de tamoxifeno in vitro contra Leishmania. Dessa forma, propomos como objetivo deste projeto a investigação de possíveis mecanismos de ação do tamoxifeno contra esses parasitas, verificando sua interferência no metabolismo de ceramidas, de isoprenóides e na modulação do pH de vesículas intramacrofágicas. Também sugerimos a análise direta de modificações estruturais de parasitas tratados com tamoxifeno e identificação de eventos típicos de morte celular programada relacionados a apoptose. Somado a isso, propomos testar a atividade in vivo de tamoxifeno no tratamento de leishmaniose experimental por via tópica e sistêmica. (AU)