Ativação de macrófagos por ácidos graxos: envolvimento na síndrome metabólica

Resumo

A incidência de obesidade aumentou de maneira dramática nas últimas décadas. A inflamação sistêmica que é observada em indivíduos obesos está relacionada com a resistência a insulina, e diversos mecanismos de alterações na resposta à insulina nos tecidos muscular e adiposo foram descritos. Por exemplo, o TNF-alfa diminui diretamente a sensibilidade a insulina por alterar a fosforilação de IRS-1 no músculo esquelético. Inicialmente acreditava-se que os adipócitos de indivíduos obesos, por serem maiores, secretavam mais citocinas e adipocinas pró-inflamatórias. Contudo, o aumento do volume dos adipócitos nos indivíduos obesos leva a morte destas células e acúmulo de macrófagos ao redor das mesmas. Desde então a função dos macrófagos como o principal tipo celular do tecido adiposo obeso responsável pela produção de moléculas pró-inflamatórias vem sendo estudada. Os macrófagos são células importantes, não só por reconhecer e fagocitar organismos estranhos, mas também por liberarem diversas citocinas e moléculas biologicamente ativas (como TNF-alfa, IL-6, IL-1, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio), que modulam funções de diferentes tipos celulares. Embora tenham sido descritas algumas moléculas produzidas por adipócitos com papel no recrutamento de macrófagos para o tecido adiposo, ainda não estão elucidados os eventos iniciais de ativação destas células que levam ao estado inflamatório. No estado obeso há também grande acúmulo de ácidos graxos na forma de triacilgliceróis no interior dos adipócitos. A morte dos adipócitos e seu conseqüente rompimento leva a uma grande liberação local de AG, que poderiam atuar diretamente sobre os receptores "toll-like" dos macrófagos residentes no tecido adiposo, ou mesmo nos monócitos presentes na microcirculação deste tecido, ativando-os. Em estudos anteriores do nosso grupo (FAPESP 2002/13979-0 e 2006/02709-3) foi mostrado que os ácidos graxos podem induzir a morte de macrófagos e modular a produção de espécies reativas de oxigênio, nitrogênio e de citocinas por essas células. Em vista disso, o presente projeto tem por objetivo estudar o efeito dos ácidos graxos como ativadores de macrófagos e o envolvimento dos receptores "toll-like" nesta ativação. Os macrófagos serão co-cultivados com adipócitos isolados de camundongos, de modo a mimetizar o microambiente do tecido adiposo. Espera-se encontrar evidências da ativação dos macrófagos pelos ácidos graxos liberados dos adipócitos, assim como a ocorrência de sinergismos dos efeito dos ácidos graxos e outras moléculas secretadas pelos adipócitos como TNF-alfa e IL-6. A caracterização do efeito dos ácidos graxos na ativação inicial de macrófagos e no recrutamento de mais macrófagos para o tecido adiposo pode auxiliar no tratamento e prevenção das doenças metabólicas associadas à obesidade. (AU)